Role of FDXR in Iron Metabolism and Glucose Metabolism in Liver
| Project/Area Number |
21K08524
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
佐久間 一基 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70791721)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 鉄 / OXPHOS / 非アルコール性脂肪性肝疾 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 |
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| Outline of Research at the Start |
NAFLD患者の約30%に肝鉄過剰蓄積を認め、鉄過剰が肝臓におけるROSの産生やインスリンシグナル障害を起こす。申請者はこれまでに、FDXRに着目し、細胞内の鉄蓄積を誘導することでin vivoにおける肝糖代謝を調節することを見出した。本研究では、「ミトコンドリアの鉄代謝調節分子FDXRの肝臓インスリン抵抗 性制御における役割は何か? 、肝ミトコンドリア細胞の鉄代謝→インスリン標的臓器(肝臓)→糖代謝調節(病態) にどのようなメカニズムで作用するのか?」を明らかにし、肝臓におけるインスリン抵抗性の新たな制御機構のメカニズムの解明、NAFLD治療薬・糖尿病治療薬の開発につなげることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓は生体内で最も多くの貯蔵鉄を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD/NASH）において肝鉄過剰蓄積が高頻度にみられる。過去のRNA-seqのデータベースにおいて、ミトコンドリアでのヘム・鉄硫黄クラスター合成に作用するferredoxin reductase (FDXR)がヒトNASH組織やNASHモデルマウスの肝臓で発現上昇を認めることから、本研究ではFDXRに着目して鉄代謝調節の変容が引き起こすNAFLD/NASHへの影響とそのメカニズムを明らかにすることを目的とした。
GalNAC修飾したアンチセンスオリゴヌクレオチドによる肝臓特異的FDXRノックダウンマウスの肝臓では、コントロールマウスと比べて鉄蓄積を認める一方で、ヘム量の低下を認めた。ミトトコンドリアOXPHOSの蛋白発現において、コンプレックスⅠ（NDUFB8）とコンプレックスⅡ（SDHB）の発現低下を認め、生体の肝臓においてFDXRノックダウンがミトコンドリア機能酸素消費を低下させることが示唆された。
次に、NASH病態モデルであるコリン欠乏高脂肪食を肝臓特異的FDXRノックダウンマウスとコントロールマウスにそれぞれ負荷すると、コントロールマウスと比べて肝臓特異的FDXRノックダウンマウスでは、肝臓脂肪の蓄積、酸化ストレス（TBARS）の亢進を認めた。肝臓組織を用いたプロテオーム解析で、肝臓特異的FDXRノックダウンマウスでは、コントロールマウスと比べて、鉄代謝調節分子IRP2の発現上昇、細胞内鉄取り込みトランスポーター（TFRC）の発現上昇、細胞内鉄排出トランスポーター（FPN）の発現低下を認めた。これらの発現プロファイルは、FDXRノックダウンマウスの肝臓において鉄蓄積に作用する知見である。
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Report
(3 results)
Research Products
(12 results)
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[Presentation] アルドステロン症スクリーニングにおける測定法の違いとその影響2022
Author(s)
瀧 由樹, 河野 貴史, 照山 杏子, 一城 貴政, 河野 聡美, 高 躍, 藤本 真徳, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
Organizer
第32回臨床内分泌代謝update
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