Identification of novel causative genes of monogenic diabetes
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21K08527
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
田中 大祐 京都大学, 医学研究科, 助教 (50582904)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 糖尿病 / 単一遺伝子異常による糖尿病 |
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| Outline of Research at the Start |
若年発症、非肥満、家系集積といった特徴を持ち、単一遺伝子異常による糖尿病が疑われる例はしばしばみられるが、既知遺伝子で説明できる例は一部に過ぎない。そこで、単一遺伝子異常による糖尿病の新規発症原因遺伝子同定を目的とし研究を行う。
若年発症糖尿病患者で、膵島関連自己抗体が陰性で、既知遺伝子で説明できない例を全エクソンシーケンスで解析する。家系集積情報やゲノムコホートを活用して発症原因変異候補を選択し、変異候補の機能解析を行い、発症原因であることを確定させる。
これにより、対象例の糖尿病発症原因が明らかとなるだけでなく、一般の2型糖尿病の発症に関与する新規分子機構解明につながる可能性がある。
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| Outline of Annual Research Achievements |
若年発症、非肥満、家系集積といった特徴を持ち、単一遺伝子異常による糖尿病が疑われる例はしばしばみられるが、既知遺伝子で説明できる例は一部に過ぎない。そこで、単一遺伝子異常による糖尿病の新規発症原因遺伝子同定を目的とし、解析を行うこととした。
この目的のため、35歳未満での若年診断糖尿病患者で、膵島関連自己抗体が陰性である者およびその血縁者を解析対象とし、全血由来のDNAを用い、まず単一遺伝子異常による糖尿病の原因となる既知11遺伝子（HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, INS, ABCC8, KCNJ11, WFS1, INSR 遺伝子）につきターゲットシーケンスを行った。そして、既知遺伝子に変異を見出すことができなかった例については、ゲノムDNAにつき次世代シーケンスを用いた網羅的解析を行った。
2023年3月までに、研究代表者らは191例の若年診断糖尿病患者につき、既知糖尿病原因遺伝子のシーケンスを行った。結果、47例について、既知遺伝子に、糖尿病の原因となる病原性変異を見出したが、残り144例については病原性変異を見出すことはできなかった。そこで、144例のうち特に若年診断であった例(主に小児期診断例)や、特徴的な併存症を有していた例を中心とし、19例について全ゲノムシーケンス解析を行った。結果、1例については、HNF4A遺伝子においてヘテロ接合の大欠失が明らかとなり、HNF4A-MODYと判断した。他の例についても稀なSNVについて、新規の糖尿病原因変異同定という目的を達成すべく検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の基盤となる、ターゲットシーケンスによる糖尿病原因遺伝子変異同定は極めて効率的に進んでおり、同定できなかった例に対する全ゲノムシーケンスについても順調に進んでいるが、新規の原因遺伝子同定には全ゲノムシーケンス結果のさらなる精査を要する状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
全ゲノムシーケンスで得られた1タンパク質のアミノ酸配列変化を引き起こすnon-synonymous variantから、発症原因変異候補の絞込みを以下A)-C)の順に行う。次年度は特に、家系構成員由来のDNAサンプルを重視し、C)についてより進展を目指すこととする。
A) 若年診断糖尿病患者の発症原因はnon-synonymousかつrare variantであることが推定されるため、SNVデータベースを用い、一般人口における対立遺伝子頻度が0.1%以上のものを除外し候補を絞り込む。B)SNVの病原性につきデータベース(ClinVar)および機能予測ツール(PolyPhen-2, CADD)を用いて検討し、タンパク質機能に重大な影響を及ぼす可能性が低いものは除外する。C)家系構成員DNAをシーケンスした場合は罹患者に存在し家系内非罹患者に存在しないものを抽出する。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
