膵β細胞の脂肪毒性に対する脂質代謝賦活化による治療戦略

• Project/Area Number: 21K08531
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 村尾 孝児 香川大学, 医学部, 教授 (20291982)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福長 健作 香川大学, 医学部, 助教 (70746932) ; 井町 仁美 香川大学, 医学部, 准教授 (80380187)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: ABCA1 / 脂肪毒性 / インスリン分泌 / 糖尿病 / HDL代謝

Outline of Research at the Start

さまざまな細胞にはコレステロールを引き抜くABCA1遺伝子が発現しているが、コレステロールの引き抜きによる細胞内コレステロール含量の調節をおこなっている。膵β細胞においては、コレステロール含量が増加することでグルコース依存性インスリン分泌が障害されることが判明した。本実験の特徴は、膵β細胞のコレステロール含量を調節するABCA1の発現調節メカニズムを解明し、加えてコレステロール蓄積によるインスリン分泌不全のメカニズムを網羅的に解析し、最終的にはHDL代謝, ABCA1代謝を賦活することによる膵β細胞の脂肪毒性解除の新たな治療ストラテージを確立することにある。

Outline of Annual Research Achievements

今年度は、膵β細胞の脂肪毒性に対するATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)遺伝子発現の役割について検討してきた。これまでの検討でT N F-α、AngiotensinII, OxLDLなどによりABCA1発現が低下し、膵β細胞にコレステロールが沈着し脂肪毒性が惹起される。このような膵β細胞ではグルコース応答性インスリン分泌が低下し、耐糖能異常の原因となっていると考えられる。そこでABCA1遺伝子発現を促進化合物のスクリーニングをおこなった。女性ホルモンがABCA1発現を促進することより、女性ホルモンの代謝産物を網羅的に検討した。その代謝産物の中で、2-Methoxyestradiol(2-ME)がABCA1発現を促進することを見出した。2-MEはABCA1プロモーター活性を増強したが、この効果はPI3K経路を阻害した後に減少した。Aktまたはp110の過剰発現はABCA1プロモーター活性を誘導し、ドミナントネガティブAktは2-ME2によるABCA1プロモーター活性の阻害作用を示した。さらに、2-MEはAktとFoxO1の急速なリン酸化を刺激し、FoxO1の核内蓄積を減少させた。クロマチン免疫沈降法では、FoxO1がABCA1プロモーター領域に結合していることが確認された。ABCA1プロモーター領域のFoxO1結合部位を変異させるか、FoxO1特異的siRNAで処理すると、ABCA1発現に対する2-ME2の効果が失われた。これらの結果から、2-MEはPI3K/Akt/FoxO1経路を介してABCA1発現を促進した。一方、2-MEは膵β細胞内のコレステロール含量を低下させていた。今後は、脂肪毒性を解除し、グルコース応答性インスリ分泌を改善する方策にについて、メカニズムを含めてさらなる検討をおこなう。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

膵β細胞に脂肪毒性の解除に向けて計画通り研究は進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

ターゲットとして脂肪毒性に関連するマスター遺伝子ABCA1を促進する化合物についてさらに検討を進める。

Research Products

• [Journal Article] Exendin-4 Increases Scavenger Receptor Class BI Expression via Activation of AMPK/FoxO1 in Human Vascular Endothelial Cells. (2022)
  • Author(s): Lyu J, Imachi H, Fukunaga K, Sato S, Kobayashi T, Saheki T, Japar S, Iwama H, Matsumura Y, Ozaki M, Yoshimura T, Murao K
  • Journal Title: Curr Issues Mol Biol Volume: 44 Issue: 11 Pages: 5474-5484
  • DOI: 10.3390/cimb44110370
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A pilot study on the effect of D-allulose on postprandial glucose levels in patients with type 2 diabetes mellitus during Ramadan fasting (2022)
  • Author(s): Japar S, Fukunaga K, Kobayashi T, Imachi H, Sato S, Saheki T, Ibata T, Yoshimura T, Soh KL, Ong SL, Muhamed Z, Murao K
  • Journal Title: Diabetol Metab Syndr Volume: 14 Issue: 1 Pages: 86-91
  • DOI: 10.1186/s13098-022-00856-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effects of 2-Methoxyestradiol, a Main Metabolite of Estradiol on Hepatic ABCA1 Expression in HepG2 Cells (2022)
  • Author(s): Ibata T, Lyu J, Imachi H, Fukunaga K, Sato S, Kobayashi T, Saheki T, Yoshimura T, Murao K.
  • Journal Title: Nutrients. Volume: Jan 11;14(2) Issue: 2 Pages: 288-288
  • DOI: 10.3390/nu14020288
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research