| Project/Area Number |
21K08531
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
Murao Koji 香川大学, 医学部, 教授 (20291982)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福長 健作 香川大学, 医学部, 助教 (70746932)
井町 仁美 香川大学, 医学部, 准教授 (80380187)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ABCA1 / HDL / インスリン / OxLDL / 2-Methoxyestradiol / promoter / LXR / FoxO1 / 糖尿病 / 脂肪毒性 / インスリン分泌 / HDL代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
さまざまな細胞にはコレステロールを引き抜くABCA1遺伝子が発現しているが、コレステロールの引き抜きによる細胞内コレステロール含量の調節をおこなっている。膵β細胞においては、コレステロール含量が増加することでグルコース依存性インスリン分泌が障害されることが判明した。本実験の特徴は、膵β細胞のコレステロール含量を調節するABCA1の発現調節メカニズムを解明し、加えてコレステロール蓄積によるインスリン分泌不全のメカニズムを網羅的に解析し、最終的にはHDL代謝, ABCA1代謝を賦活することによる膵β細胞の脂肪毒性解除の新たな治療ストラテージを確立することにある。
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| Outline of Final Research Achievements |
The reduced function of ABCA1 leads to lipid accumulation in pancreatic β-cells, which ultimately leads to reduced insulin secretion. Lipotoxicity is thought to be the cause of impaired glucose tolerance due to reduced glucose-responsive insulin secretion. Since female hormones promote ABCA1 expression, we comprehensively investigated the metabolites of female hormones. Among the metabolites, we found that 2-Methoxyestradiol (2-ME) promoted ABCA1 expression. 2-ME enhanced ABCA1 promoter activity, but this effect was reduced after inhibition of the PI3K pathway.Furthermore, 2-ME stimulated rapid phosphorylation of Akt and FoxO1 and reduced nuclear accumulation of FoxO1. Mutation of the FoxO1-binding site in the ABCA1 promoter or treatment with FoxO1-specific siRNA abolished the effect of 2-ME2 on ABCA1 expression, and OxLDL conversely downregulated ABCA1 gene expression and inhibited insulin secretion in pancreatic β-cells.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究の目的は、膵β細胞のコレステロール含量を調節するABCA1の発現調節メカニズムを解明し、コレステロール蓄積によるインスリン分泌不全のメカニズムを網羅的に解析し、最終的にはHDL代謝, ABCA1代謝を賦活することによる膵β細胞の脂肪毒性解除を目指した新たな治療ストラテージを確立することにある。
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