抗糖尿病効果を発揮する熱ストレス応答経路の多臓器間クロストーク解明
Project/Area Number |
21K08533
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
近藤 龍也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (70398204)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒木 栄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 名誉教授 (10253733)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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Keywords | 糖尿病 / 細胞内ストレス / 熱ストレス応答経路 / 慢性炎症 |
Outline of Research at the Start |
2型糖尿病の病態ではインスリンシグナルが障害されており、その下流に存在する熱ストレス応答経路の重要な分子HSP72の発現が低下する。HSP72発現増強は抗糖尿病的に作用するが、どの臓器におけるHSP72発現が代謝改善効果に寄与しているかに関しては不明であり、各臓器HSP72の病態生理学意義は十分には解明されていない。 本研究は、1) 肝臓・脂肪・膵β細胞・マクロファージにおけるHSP72の機能を個別に明らかにし、2) 各臓器間におけるHSP72を介した相互作用の検討し、3) どのような分子をパートナーとして機能発揮しているかを、検討課題とする。
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Outline of Annual Research Achievements |
1)HSP72全身型ノックアウトマウス (HSP72KO)の表現型解析。HSP72KOに高脂肪食負荷後解析。HSP72KOは体重は不変であるが、空腹時高血糖、耐糖能悪化、インスリン抵抗性増強、内臓脂肪肥大、肝脂肪化を呈した。糖新生酵素 の遺伝子発現は亢進し、脂肪合成酵素の発現亢進も認めた。血中のサイトカインレベルは、adiponectin低下, IL-6上昇,TNF-α上昇, IL-1β上昇を示した。インスリン感受性組織におけるインスリンシグナルは減弱し、ストレス関連分子(JNK, NF-κB, IL-6, PERK, eIF2α,IRE1α, NOX, mtROS)の発現は亢進した。膵においては免疫組織学的検討によりインスリン発現低下、PDX-1発現低下を認め、膵島周囲にマクロファージの組織浸潤促進が確認された。 2)HSP72KOの脂肪組織・膵β細胞・マクロファージの各々に特異的にHSP72を発現回復できるシステムを構築。 3)HSP72KOに脂肪特異的HSP72発現回復したモデルマウスの表現型解析。2型糖尿病様のインスリン抵抗性・耐糖能異常を示すHSP72KOに脂肪特異的HSP72発現回復すると、糖負荷試験における血糖上昇が抑制され、インスリン負荷試験での血糖低下が顕著であった。 4)HSP72KOに膵β細胞特異的HSP72発現回復したモデルマウスの表現型解析。傷害された膵島の形態異常が回復、インスリン陽性細胞数増加し、ブドウ糖応答性インスリン分泌改善を認めた。 5)HSP72KOにマクロファージ特異的HSP72発現回復したモデルマウスの表現型解析。ApoE欠損マウスとの交配で動脈硬化促進が認められたが、マクロファージHSP72回復で動脈硬化抑制を認めた。
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Report
(3 results)
Research Products
(125 results)
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[Journal Article] The Amount of Residual Incretin Regulates the Pancreatic β-cell Function and Glucose Homeostasis2021
Author(s)
Kondo T, Kitano S, Miyakawa N, Watanabe T, Goto R, Sato M, Hanatani S, Sakaguchi M, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Araki E.
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Journal Title
Internal Medicine
Volume: 60
Issue: 9
Pages: 1433-1442
DOI
NAID
ISSN
0918-2918, 1349-7235
Year and Date
2021-05-01
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Long-term safety and efficacy of alogliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes: a 3-year prospective, controlled, observational study (J-BRAND Registry)2021
Author(s)
Ueki K, Tanizawa Y, Nakamura J, Yamada Y, Inagaki N, Watada H, Shimomura I, Nishimura R, Miyoshi H, Abiko A, Katagiri H, Hayashi M, Shimada A, Naruse K, Fujimoto S, Fujiwara M, Shikata K, Okada Y, Araki E, Yamazaki T, Kadowaki T; J-BRAND Registry Group.
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Journal Title
BMJ Open Diabetes Research & Care
Volume: 9
Issue: 1
Pages: e001787-e001787
DOI
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[Presentation] オクトレオチドによるSSTR2の発現低下が低血糖抑制効果の消失につながったと考えられたインスリノーマの一例2022
Author(s)
羽根田昌樹, 福田一起, 蓑田理彦, 近藤龍也, 井形元維, 岡川章太, 阪口雅司, 瀬ノ口隆文, 本島寛之, 水流添 覚, 荒木栄一
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Publisher
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Publisher
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ISBN
9784787825070
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