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劇症1型糖尿病の総合解析 免疫チェックポイント阻害薬関連発症例に着目した検討

Research Project

Project/Area Number 21K08538
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionOsaka Medical and Pharmaceutical University

Principal Investigator

今川 彰久  大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (80373108)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords1型糖尿病 / 劇症1型糖尿病
Outline of Research at the Start

本研究では劇症1型糖尿病の発症機序の解明と治療法の開発をめざす。1型糖尿病患者およびモデルマウスの膵組織における鍵分子の発現を明らかにし、薬剤による治療効果を検討する。次に、in vitroにおける抗CD300e抗体機能解析などにより、CD300eの関与を明らかにする。さらに、高齢者1型糖尿病の視点から劇症1型糖尿病の臨床的特徴を明らかにし、治療への提案を行う。

Outline of Annual Research Achievements

1)劇症1型糖尿病患者およびモデルマウスの膵組織における(成因の)鍵(となる)分子の発現:抗PD-1抗体薬投与後に1型糖尿病を発症した1名の患者の剖検膵の解析に関与する機会があり、膵におけるHE(ヘマトキシリン-エオジン)染色像、インスリンやPD-L1の膵における免疫組織化学による染色像を検討した。その結果、インスリンなどの膵ホルモン及びPD-L1の膵島領域における発現が明らかになった。
2)劇症1型糖尿病患者におけるCD300eの解析:劇症1型糖尿病20名、自己免疫性1型糖尿病25名、2型糖尿病14名、健常者17名の末梢血中から単離した末梢血単核球、樹状細胞、単球におけるCD300eの発現をフローサイトメトリーで測定した。また、sphingomyelinによる単球の刺激培養を行い、その結果を検討した。単球のCD300e発現細胞の割合は急性発症1型糖尿病が健常群よりも高いこと、sphingomyelin(+) TNF-α/ sphingomyelin(-) TNF-αには、群間差を認めないこと、単球のCD300e発現細胞の割合は女性が男性よりも高く、年齢・推定糸球体濾過量と負の相関を認めることなどを明らかにした。
3)高齢者劇症1型糖尿病の臨床的特徴の検討と治療への提案:高齢者の1型糖尿病患者における、血糖コントロールと認知機能の関係を明らかにする目的で、65歳以上の高齢者1型糖尿病45名(年齢74.9±6.7歳、HbA1c7.9 ± 0.9%、重症低血糖エピソードの数は過去 5 年間で0.6 ± 1.2)において、臨床指標を検討した。特に、長谷川式認知症尺度、ミニメンタルステート検査、認知症評価シート21の代表的な3つの臨床認知症スコアを分析した結果と血糖コントロール指標の関連が明らかになった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1)については、PD-L1がβ細胞、α細胞を含む膵島領域の一部に発現していることに加え、膵島内でのCD3陽性細胞浸潤が残存している膵島ほど、膵島内細胞のPD-L1陽性率が高い可能性があり、さらに検討を続けている。また、症例の集積のため、研究協力者を介して他の研究グループと共同し、検討を進めている。
2)については、フローサイトメトリーを用いた検討および刺激培養試験での検討結果では、自己免疫性1型糖尿病のみ、その単球における CD300e陽性細胞の割合が高かった (p<0.05)。また、CD300e陽性細胞の割合は、女性が高く、推定糸球体濾過率および年齢と負の相関を認めた(p <0.05)。糖尿病亜型間で、CD300のリガンドであるスフィンゴミエリンによる刺激後に測定した単球のTNF-α産生に差を認めなかった。以上より、CD300eの生理学的特徴に関する情報の一部と、自己免疫性1型糖尿病の病因におけるCD300eの役割の一部が明らかになったと考え、その一部をpublishしている。
3)については、劇症1型糖尿病を含む高齢者1型糖尿病において、長谷川式認知症尺度、ミニメンタルステート検査、認知症評価シート21の臨床データと認知症スコアを分析し、HbA1cと前2者は有意な相関を認めた。重症低血糖エピソードの数と、3者との間に有意な相関を認めた。重症低血糖を経験したグループでは、年齢調整後も3者は有意差を認めた。以上より、1型糖尿病の高齢者では、高 HbA1cと、重症低血糖エピソードの病歴が、認知機能の低下に関連していることが示唆されたと考え、結果の一部はpublishしている。
4)これ以外にも関連が考えられる2型糖尿病症例について、症例報告を行い、臨床的な注意を喚起した。
以上のように研究はおおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

1)劇症1型糖尿病患者およびモデルマウスの膵組織における鍵分子の発現:1型糖尿病モデルマウス膵における鍵分子候補の発現を免疫組織化学などにより検討する計画である。具体的にはinsulin, proinsulin, CTLA-4, CD28, CD80/86, CD11b, CD11c, CD163, CD300e, HLA class I, HLA class II, CSAD, ITGB7などの分子である。血清で測定が可能なものは並行して測定を進める。
2)劇症1型糖尿病患者におけるCD300eの解析:フローサイトメトリーを用いた検討および刺激培養試験での検討においては、集積した検体を用いた検討を進める。患者血中CD300e抗体の測定はCOVID-19の影響が少なくなり、新規検体の検討にも適すると考えられる。
3)高齢者劇症1型糖尿病の臨床的特徴の検討と治療への提案:今回得られた結果より、高齢1型糖尿病患者における最適の治療目標、それを達成するための治療方法を提案する。
今年度は最終年度であり、既存のデータを見直し、publishできるものはできる限りpublishしていく。また、国内外の関連学会においてより積極的に発表を行い、今回明らかにしたことについて情報を交換し、その将来の発展に繋げる。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 5 results)

  • [Journal Article] A Case of Type 2 Diabetes Mellitus with Lung Cancer Suffered from Euglycemic Diabetic Ketosis Accompanied by Adrenal Insufficiency after Immune Checkpoint Inhibitors2024

    • Author(s)
      Shibasaki Saeko、Noda Chisei、Imagawa Akihisa、Sakane Sadaki
    • Journal Title

      Case Reports in Endocrinology

      Volume: 2024 Pages: 1-5

    • DOI

      10.1155/2024/9982174

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fulminant Type 1 Diabetes -East and West2023

    • Author(s)
      Imagawa Akihisa、Hanafusa Toshiaki
    • Journal Title

      The Journal of Clinical Endocrinology &amp; Metabolism

      Volume: 108 Issue: 12 Pages: e1473-e1478

    • DOI

      10.1210/clinem/dgad329

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 劇症1型糖尿病と免疫チェックポイント阻害薬による糖尿病の病態と特徴2023

    • Author(s)
      今川 彰久
    • Journal Title

      糖尿病・内分泌代謝科

      Volume: 57 Pages: 410-417

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] Decreased cognitive function is associated with preceding severe hypoglycemia and impaired blood glucose control in the elderly individuals with type 1 diabetes.2022

    • Author(s)
      Shigemoto S, Imagawa A, et al.
    • Journal Title

      Diabetol Int.

      Volume: 25 Issue: 4 Pages: 679-686

    • DOI

      10.1007/s13340-022-00588-9

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Re-Enlightenment of Fulminant Type 1 Diabetes under the COVID-19 Pandemic.2022

    • Author(s)
      Sano H, Imagawa A
    • Journal Title

      Biology (Basel)

      Volume: 11 Issue: 11 Pages: 1662-1662

    • DOI

      10.3390/biology11111662

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] High monocyte CD300e expression in patients with acute onset type 1 diabetes.2022

    • Author(s)
      Morimoto T, Imagawa A, et al.
    • Journal Title

      Bulletin of Osaka Medical and Pharmaceutical University

      Volume: 68 Pages: 29-37

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 劇症1型糖尿病の病態 ー症例報告の東西比較から2024

    • Author(s)
      今川彰久
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会 関東甲信越地方会
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      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 劇症1型糖尿病 ー東西の比較から2023

    • Author(s)
      今川彰久
    • Organizer
      第22回日本先進糖尿病治療・1型糖尿病研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 1型糖尿病ー病型と診断を中心に2023

    • Author(s)
      今川彰久
    • Organizer
      第60回 日本糖尿病学会近畿地方会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] TYPE 1 DIABETES in the EAST2023

    • Author(s)
      Imagawa A
    • Organizer
      IDF-WPR Congress 2023/ 15th AASD Scientific Meeting
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬投与後に発症する1型糖尿病2023

    • Author(s)
      今川彰久
    • Organizer
      第96回 日本内分泌学会学術総会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Clinical Research on Type 1 Diabetes at the Japan Diabetes Society2023

    • Author(s)
      Imagawa A, Shimada A, Ikegami H
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会 2023.5.11 (鹿児島)
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      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 劇症1型糖尿病2022

    • Author(s)
      今川彰久
    • Organizer
      第57回糖尿病学の進歩
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 各ライフステージにおける1型糖尿病の病態と診療上の課題2021

    • Author(s)
      今川彰久
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Type 1 diabetes mellitus related to anti-programmed cell death-1(PD-1) /PD-L1 therapy2021

    • Author(s)
      Megumi Tachibana, Akihisa Imagawa, Hiroshi Ikegami
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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