血管リモデリングが誘導する脂肪幹細胞制御因子の同定による新規肥満病態改善法の創出
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21K08549
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
和田 努 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 講師 (00419334)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹岡 利安 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (00272906)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 脂肪幹細胞 / 肥満 / 脂肪組織血管 / ペリサイト / 慢性炎症 / 分化 / 増殖 / インスリン抵抗性 |
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| Outline of Research at the Start |
肥満に伴う脂肪細胞の肥大化はインスリン感受性の低下により糖脂質代謝障害や、癌、心血管疾患、認知症などの発症や予後に関わる。これらは主に脂肪細胞の肥大化によるが、脂肪細胞数増加による肥満は代謝障害を引き起こしにくい。応募者は肥満に伴い内臓脂肪で血管新生が進むことで脂肪体積が増大することを明らかにしてきた。そこで本研究では血管新生を契機とした脂肪幹細胞の制御機構を解明し、その鍵となる幹細胞制御因子の発見に基づく新規肥満病態制御法の創出を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満に伴う脂肪組織の肥大化に重要な脂肪幹細胞(APC)数は、ヒトでは思春期ごろまでに決定づけられること、またマウスでは肥満の初期にのみ増殖することが報告されてきた。しかしこれまでの研究で、マウスの内臓脂肪のAPCの数は高脂肪食負荷8週以降に増殖することを見出した。よって、APCがこの時期に増加するメカニズムと肥満進展との関連性を検討した。
高脂肪食負荷期間を経時的に行った結果、内臓脂肪におけるAPCの増殖は血管からペリサイトが脱離する負荷8週以降で認められたが、ペリサイトが脱離しないPDGFRb欠損マウス(KO)ではAPCの増殖を認めないことを再確認した。ペリサイトが液性因子を介してAPCの分化と増殖に及ぼす影響を解析する為に、ペリサイト培養上清(CM)をAPCを含むマウス内臓脂肪間質細胞(ASC)に処置して検討した。その結果、CMはASCの脂肪分化を抑制したが、増殖には影響しなかった。肥満に伴いAPCの増殖に関わる因子としてPDGF-Aの寄与が示唆された。
以上より、健常な脂肪組織では血管に接着したペリサイトから分泌される因子により血管周囲に局在するAPCの脂肪分化が抑制されていた。一方肥満病態では、血管からペリサイトが脱離することでペリサイトによる脂肪分化抑制能が低下し、脂肪細胞は肥大化に向かうと考えられた。さらに同時に増加するPDGF-Aがペリサイト脱離後の血管周囲でAPCを増殖することで更なる脂肪組織肥大化が誘導されると考えられた。
また本研究と関連して、高脂肪食負荷早期においてマウスの視床下部ペリサイトがPDGFシグナルと協調して分泌される液性因子を介してミクログリアの炎症性極性化を促進し、視床下部慢性炎症を誘導することで肥満に伴うエネルギー代謝を低下させ、脂肪組織の肥大化を促進することを見出した。
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Report
(3 results)
Research Products
(17 results)
