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グルココルチコイドによるバソプレシン分泌調節機構ー仮面尿崩症の病態解明に向けてー

Research Project

Project/Area Number 21K08552
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

萩原 大輔  名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (70710086)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 有馬 寛  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50422770)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywordsバソプレシン / グルココルチコイド / 仮面尿崩症 / 大細胞性バソプレシンニューロン / 小細胞性バソプレシンニューロン
Outline of Research at the Start

仮面尿崩症とは,中枢性尿崩症に副腎皮質機能低下症を合併した場合に,グルココルチコイド(GC)の分泌不全に伴い多尿が不顕性化する病態である.GCがバソプレシン(AVP)分泌を抑制することは知られているが,体循環へのAVP分泌を担う大細胞性AVPニューロン(magnAVP)にはGC受容体(GR)は発現しない.一方で,副腎皮質刺激ホルモンの放出を刺激する小細胞性AVPニューロンはGRを発現し,GCのネガティブフィードバックを受ける.本研究では,AVPニューロン特異的GRノックアウトマウスやmagnAVPへの投射ニューロンでGRをノックアウトしたマウスを用い,GCがAVP分泌を制御する機序を検討する.

Outline of Annual Research Achievements

グルココルチコイド(GC)が大細胞性バソプレシン(AVP)ニューロン(magnAVP)におけるAVP産生を調節しているか否かを検討するために,野生型マウスにデキサメサゾン(DEX)もしくはGC受容体(GR)拮抗薬であるRU-486を腹腔内投与し,視索上核(SON)におけるAVP mRNAおよびその前駆転写産物であるAVP hnRNAをin situ hybridization(ISH)にて評価したところ,DEXとRU-486のいずれにおいても,コントロールに比してSONにおけるAVP mRNAおよびAVP hnRNAの発現に有意な差を認めなかった.以上の結果より,GCは直接的のみならず間接的にもmagnAVPにおけるAVP産生に影響を与えないことが示された.
我々が作出したAVPニューロン特異的GR欠損(AVP-GRKO)マウスでは,野生型マウスでGRの発現が認められる小細胞性AVPニューロン(parvAVP)においてGRが欠損していることが確認された.さらに,野生型マウスに比してAVP-GRKOマウスにおいてparvAVPにおけるAVPの発現が亢進していることが明らかとなった.野生型マウスとAVP-GRKOマウスの血中AVP濃度を比較すると,定常状態ではAVP-GRKOマウスにおいて血中AVP濃度が高い傾向が認められた.さらに,低ナトリウム血症を誘導すると,AVP-GRKOマウスにおいて野生型マウスに比して血中AVP濃度が有意に高いことが示された.
GCはmagnAVPにおけるAVP産生に影響を与えないこと,また低ナトリウム血症下ではmagnAVPにおけるAVP産生は抑制されていることから,AVP-GRKOマウスではparvAVPにGCシグナルが伝わらないことでAVP産生が亢進し,血中AVP濃度が上昇している可能性が示唆された.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

これまで検討を続けてきたマウスAVP濃度の測定法については,従来までのラジオイムノアッセイ(RIA)よりも,質量分析による測定法の方が安定した結果が得られるために,全面的に質量分析による測定に移行することとなった.
終盤器官(OVLT),脳弓下器官(SFO)および正中視索前核(MnPO)におけるmagnAVPへの入力ニューロンでのGR欠損実験では,事前に行ったCreレポーターマウスを用いた検討では問題なかったにも関わらず,当初の予定に反してGR flox/floxに同じアデノ随伴ウイルス(AAV)を注入してもGRの欠損を確認することができなかった.そのため,セロタイプやCreの発現を調節するプロモーターの異なるAAVを用いて実験系の確立に向けて検討を続けていたが,GCがmagnAVPにおけるAVP産生に影響を与えないことが明らかとなったため,GCシグナルが間接的にmagnAVPに働くメカニズムについて検討する必要がなくなった.

Strategy for Future Research Activity

本課題で予定されていた実験計画は,一部を除いてほぼ終了している.論文発表の準備も並行して行っているが,3年間ですべてを完了することができず,1年間の延長を認めていただいた.早急に論文を投稿したいと考えている.

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (1 results)

All 2023

All Presentation (1 results)

  • [Presentation] AVPニューロン特異的GRノックアウトマウスにおけるAVP分泌の解析2023

    • Author(s)
      川口頌平、萩原大輔、内藤聡、近藤祐市、津村哲郎、宮田崇、有馬寛
    • Organizer
      第49回日本神経内分泌学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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