ヒトiPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患の病態解明

• Project/Area Number: 21K08555
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 井口 元三 神戸大学, インクルーシブキャンパス&ヘルスケアセンター, 教授 (60346260)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 自己免疫性下垂体疾患 / iPS細胞 / 抗PIT-1下垂体炎

Outline of Research at the Start

申請者は、これまで視床下部-下垂体系の疾患について一貫して研究を行い、新規自己免疫性下垂体疾患として「抗PIT-1下垂体炎」を報告してきた。本研究は、これまで申請者が明らかにしてきた研究結果を基盤として、患者由来iPS細胞からin vitro疾患モデルを樹立する。この疾患モデルを用いた解析を行う事で、病態が明らかではない自己免疫性下垂体疾患の発症メカニズムが解明され、新規診断法および新規治療法の開発へと発展することが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ヒトiPS細胞と腫瘍免疫の技術を応用することにより、アンメット・メディカル・ニーズの高い自己免疫性下垂体疾患の病態解明のための疾患モデルを樹立し、原因となる普遍的メカニズムを見出すことで、新たな診断法および治療法の開発につなげることを目的とする。これまでの研究で、患者由来iPS細胞（AP01株）から下垂体組織を作成した。さらに、患者由来の抗原特異的キラーT細胞の作成をおこない、IFN-γ ELISpot解析により抗原特異的反応性を確認し、FACS・セルソーターを用いて、T細胞の活性化および細胞傷害指標であるCD137(4-1BB)およびCD107aをマーカーとしてクローン化を行った。本年度は、in vitro 再構成疾患モデルの樹立と病態解析を行った。作成した患者由来iPS細胞からの下垂体組織とクローン化した患者由来抗原特異的キラーT細胞を共培養することにより、自己免疫疾患（抗PIT-1下垂体炎）のin vitro 疾患モデルを樹立することに成功した。作成したin vitro再構成モデルにおいて、特異的細胞に対するキラーT細胞の自己免疫機序を、正常者から作成したモデルと比較した。それぞれをGeneChip遺伝子発現プロファイルによる網羅的発現解析を行い、発症メカニズムに関わる新規候補分子を同定した。新規候補分子の機能解析として、マーカー染色FCMおよびクロム放出アッセイを用いて特異的細胞傷害への関与を明らかにした。リビングイメージによる細胞傷害プロセスを可視化した。共培養実験系を用いた創薬シーズ候補のスクリーニングとして、候補薬剤であるシクロスポリンA、デキサメサゾン、HLAclass I抗体等をin vitro再構成モデルに添加する事により、自己免疫性下垂体疾患の細胞傷害抑制に繋がる薬剤を絞り込んだ。

Research Products

• [Journal Article] The early‐stage clinical course of anti‐pituitary‐specific transcription factor‐1 hypophysitis diagnosed post‐immune checkpoint inhibitor treatment: A case with review of literature (2024)
  • Author(s): Urai Shin、Tomofuji Seiji、Bando Hironori、Kanzawa Maki、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Tsuda Masahiro、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: 17 Issue: 6
  • DOI: 10.1111/jne.13395
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fluctuations in plasma adrenocorticotropic hormone concentration may predict the onset of immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis (2024)
  • Author(s): Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Urai Shin、Motomura Yuma、Sasaki Yuriko、Ohmachi Yuka、Kobatake Masaki、Tsujimoto Yasutaka、Oi-Yo Yuka、Suzuki Masaki、Yamamoto Naoki、Takahashi Michiko、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Journal for ImmunoTherapy of Cancer Volume: 12 Issue: 2 Pages: e008634-e008634
  • DOI: 10.1136/jitc-2023-008634
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of the Cortisol Milieu on Tumor-Infiltrating Immune Cells in Corticotroph Tumors (2024)
  • Author(s): Kanzawa Maki、Shichi Hiroki、Kanie Keitaro、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Tsujimoto Yasutaka、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Kitano Shigehisa、Inoshita Naoko、Yamada Shozo、Ogawa Wataru、Itoh Tomoo、Fukuoka Hidenori
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 165 Issue: 4
  • DOI: 10.1210/endocr/bqae016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The combination of doxazosin and metyrosine as a preoperative treatment for pheochromocytomas and paragangliomas (2024)
  • Author(s): Ohmachi Yuka、Yamamoto Masaaki、Inaba Yuiko、Makino Shohei、Urai Shin、Matsumoto Risa、Bando Hironori、et al
  • Journal Title: Endocrine Volume: N/A Issue: 2 Pages: 694-703
  • DOI: 10.1007/s12020-023-03681-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical features of anti-pituitary-specific transcription factor-1 (PIT-1) hypophysitis: a new aspect of paraneoplastic autoimmune condition (2023)
  • Author(s): Urai Shin、Iguchi Genzo、Kanie Keitaro、Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Oi Yuka、Kashitani Yuya、Iida Keiji、Kanzawa Maki、Fukuoka Hidenori、Takahashi Michiko、Shintani Yasushi、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • Journal Title: European Journal of Endocrinology Volume: 190 Issue: 1 Pages: K1-K7
  • DOI: 10.1093/ejendo/lvad179
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Paraneoplastic isolated adrenocorticotropic hormone deficiency revealed after immune checkpoint inhibitors therapy: new insights into anti-corticotroph antibody (2023)
  • Author(s): Urai Shin、Watanabe Miki、Bando Hironori、Motomura Yuma、Yamamoto Masaaki、Tachihara Motoko、Kanzawa Maki、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 14 Pages: 1284301-1284301
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1284301
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Newer parameters of the octreotide test in patients with acromegaly (2023)
  • Author(s): Urai Shin、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Kanie Keitaro、Fujita Yasunori、Bando Hironori、Fukuoka Hidenori、Takahashi Michiko、Iguchi Genzo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Pituitary Volume: 27 Issue: 1 Pages: 33-43
  • DOI: 10.1007/s11102-023-01362-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Case report: Late middle-aged features of FAM111A variant, Kenny?Caffey syndrome type 2-suggestive symptoms during a long follow-up (2023)
  • Author(s): Ohmachi Yuka、Urai Shin、Bando Hironori、Yokoi Jun、Yamamoto Masaaki、Kanie Keitaro、Motomura Yuma、Tsujimoto Yasutaka、Sasaki Yuriko、Oi Yuka、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Iguchi Genzo、Uehara Natsumi、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology Volume: 13 Pages: 1073173-1073173
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.1073173
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Survey of glucocorticoid dose escalation in patients with adrenal insufficiency during the peri-COVID-19 vaccination period (2023)
  • Author(s): Bando Hironori、Yamamoto Masaaki、Takahashi Michiko、Kanie Keitaro、Sasaki Yuriko、Oi Yuka、Tomofuji Seiji、Hozumi Kaori、Nishikage Seiji、Urai Shin、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Iguchi Genzo、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 70 Issue: 1 Pages: 89-95
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0390
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Combined Hypophysitis and Type 1 Diabetes Mellitus Related to Immune Checkpoint Inhibitors. (2022)
  • Author(s): Fujita Y, Kamitani F, Yamamoto M, Fukuoka H, Hirota Y, Nishiyama N, Goda N, Okada Y, Inaba Y, Nakajima H, Kurematsu Y, Kanie K, Shichi H, Urai S, Suzuki M, Yamamoto N, Bando H, Iguchi G, Suto H, Funakoshi Y, Kiyota N, Takahashi Y, Ogawa W.
  • Journal Title: J Endocr Soc. Volume: 7 Issue: 3
  • DOI: 10.1210/jendso/bvad002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differentiation of human induced pluripotent stem cells into hypothalamic vasopressin neurons with minimal exogenous signals and partial conversion to the naive state (2022)
  • Author(s): Ozaki Hajime、Suga Hidetaka、Sakakibara Mayu、Miyake Natsuki、Miwata Tsutomu、Taga Shiori、Nagai Takashi、Kano Mayuko、Mitsumoto Kazuki、Miyata Takashi、Kobayashi Tomoko、Sugiyama Mariko、Onoue Takeshi、Takagi Hiroshi、Hagiwara Daisuke、Iwama Shintaro、Banno Ryoichi、Iguchi Genzo、Takahashi Yutaka、Arima Hiroshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 17381-17381
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22405-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel genes and variants associated with congenital pituitary hormone deficiency in the era of next-generation sequencing (2022)
  • Author(s): Bando Hironori、Urai Shin、Kanie Keitaro、Sasaki Yuriko、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Camper Sally A.
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology Volume: 13 Pages: 1008306-1008306
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.1008306
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bilateral adrenal uptake of 123I MIBG scintigraphy with mild catecholamine elevation, the diagnostic dilemma, and its characteristics (2022)
  • Author(s): Inaba Yuiko、Yamamoto Masaaki、Urai Shin、Suzuki Masaki、Nishikage Seiji、Kanzawa Maki、Aoyama Yayoi、Kanda Tomonori、Shigemura Katsumi、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Nakamura Yasuhiro、Fujisawa Masato、Imagawa Akihisa、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 9276-9276
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13132-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relation between the insulin lowering rate and changes in bone mineral density: Analysis among subtypes of type 1 diabetes mellitus (2022)
  • Author(s): Suzuki Masaki、Urai Shin、Fukuoka Hidenori、Hirota Yushi、Yamamoto Masaaki、Okada Yuko、Yamamoto Naoki、Shichi Hiroki、Fujita Yasunori、Kanie Keitaro、Iguchi Genzo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 13 Issue: 9 Pages: 1585-1595
  • DOI: 10.1111/jdi.13817
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Responsiveness to DDAVP in Cushing’s disease is associated with USP8 mutations through enhancing AVPR1B promoter activity (2022)
  • Author(s): Shichi Hiroki、Fukuoka Hidenori、Kanzawa Maki、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Urai Shin、Matsumoto Ryusaku、Kanie Keitaro、Fujita Yasunori、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Inoshita Naoko、Yamada Shozo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Pituitary Volume: Epub ahead of print Issue: 3 Pages: 496-507
  • DOI: 10.1007/s11102-022-01220-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Effect of Aging on Quality of Life in Acromegaly Patients Under Treatment (2022)
  • Author(s): Yamamoto Naoki、Urai Shin、Fukuoka Hidenori、Yamamoto Masaaki、Yoshida Kenichi、Suzuki Masaki、Shichi Hiroki、Fujita Yasunori、Kanie Keitaro、Iguchi Genzo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology Volume: 13 Pages: 819330-819330
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.819330
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mechanistic insights into immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis: a form of paraneoplastic syndrome (2021)
  • Author(s): Kanie Keitaro、Iguchi Genzo、Bando Hironori、Urai Shin、Shichi Hiroki、Fujita Yasunori、Matsumoto Ryusaku、Suda Kentaro、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • Journal Title: Cancer Immunology, Immunotherapy Volume: 70 Issue: 12 Pages: 3669-3677
  • DOI: 10.1007/s00262-021-02955-y
  • NAID: 120007168987
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ラトケ嚢胞の病理学的診断におけるKRT8の有用性 (2023)
  • Author(s): 佐々木 百合子, 坂東 弘教, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 浦井 伸, 本村 悠馬, 大町 侑香, 辻本 泰貴, 大井 佑夏, 鈴木 正暉, 山本 直希, 井口 元三, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 小川 渉
  • Organizer: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 抗PIT-1下垂体炎新規2例を加えた9症例の臨床的特徴 (2023)
  • Author(s): 浦井 伸, 蟹江 慶太郎, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 大井 佑夏, 樫谷 悠也, 飯田 啓二, 神澤 真紀, 福岡 秀規, 井口 元三, 高橋 裕, 小川 渉
  • Organizer: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬が惹起した腫瘍随伴性ACTH単独欠損症 (2023)
  • Author(s): 渡邊 美季, 浦井 伸, 坂東 弘教, 本村 悠馬, 神澤 真紀, 立原 素子, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 井口 元三, 小川 渉
  • Organizer: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] クッシング症候群におけるメチラポン単回投与への反応性の検討 (2023)
  • Author(s): 辻本 泰貴, 山本 雅昭, 坂東 弘教, 山本 直希, 大町 侑香, 本村 悠馬, 大井 佑夏, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 浦井 伸, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • Organizer: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 当院におけるAGHDに対するGHRTの長期効果および安全性の検討 (2023)
  • Author(s): 大井 佑夏, 山本 雅昭, 大町 侑香, 本村 悠馬, 辻本 泰貴, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 山本 直希, 浦井 伸, 坂東 弘教, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • Organizer: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 偽性Cushing症候群から発見に至ったNR3C1新規変異の一例 (2023)
  • Author(s): 山本 直希, 木戸 希, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 浦井 伸, 辻本 泰貴, 大町 侑香, 本村 悠馬, 大井 佑夏, 佐々木 百合子, 鈴木 正暉, 高橋 路子, 井口 元三, 小川 渉, 福岡 秀規
  • Organizer: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 佐々木 百合子, 坂東 弘教, 神澤 真紀, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 浦井 伸, 本村 悠馬, 井口 元三, 山本 雅昭, 小川 渉, 福岡 秀規 (2023)
  • Author(s): ラトケ嚢胞における染色マーカーの有用性と臨床像の関連
  • Organizer: 第33回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬関連下垂体炎の新たな病態 (2022)
  • Author(s): 蟹江 慶太郎, 浦井 伸, 井口 元三, 高橋 裕
  • Organizer: 第32回臨床内分泌代謝Update
  • Invited
• [Presentation] 疾患iPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患のin vitro疾患モデル樹立と進展防止のための創薬への応用 (2022)
  • Author(s): 蟹江 慶太郎, 伊藤 剛, 井口 元三, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 小川 渉, 金子 新, 高橋 裕
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 自己免疫性下垂体炎の新たな展開 疾患iPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患のin vitro疾患モデルの樹立 (2022)
  • Author(s): 蟹江 慶太郎, 伊藤 剛, 井口 元三, 松本 隆作, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 小川 渉, 金子 新, 高橋 裕
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] ヒト疾患特異的人工多能性幹細胞(iPS細胞)からのバソプレシン(AVP)神経の分化誘導による家族性中枢性尿崩症(FNDI)のin vitroヒト疾患モデル (2022)
  • Author(s): 尾崎 創, 須賀 英隆, 三輪田 勤, 井口 元三, 高橋 裕, 有馬 寛
  • Organizer: 第47回日本神経内分泌学会学術集会
• [Presentation] 間脳下垂体疾患の病態についての最新の知見 疾患iPS細胞を用いた自己免疫性下垂体疾患のin vitro疾患モデルの樹立 (2022)
  • Author(s): 蟹江 慶太郎, 伊藤 剛, 井口 元三, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 金子 新, 高橋 裕
  • Organizer: 第47回日本神経内分泌学会学術集会
• [Presentation] 下垂体の疾患へのアプローチ 下垂体疾患の病態解明を目指したiPS細胞の応用 (2021)
  • Author(s): 高橋 裕, 松本 隆作, 蟹江 慶太郎, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 井口 元三, 福岡 秀規
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 内分泌研究のインパクト 自己免疫性下垂体疾患の新たな病態の解明と革新的アプローチ (2021)
  • Author(s): 高橋 裕, 蟹江 慶太郎, 浦井 伸, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規, 井口 元三
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 胸腺腫術後に重症筋無力症を発症した抗PIT-1下垂体炎の1例 (2021)
  • Author(s): 大井 佑夏, 山本 雅昭, 浦井 伸, 坂東 弘教, 稲葉 惟子, 蟹江 慶太郎, 井口 元三, 福岡 秀規, 小川 渉
  • Organizer: 第31回 臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 重症筋無力症を合併した抗PIT-1下垂体炎の1例 (2021)
  • Author(s): 大井 佑夏, 浦井 伸, 山本 雅昭, 坂東 弘教, 稲葉 惟子, 蟹江 慶太郎, 井口 元三, 福岡 秀規, 小川 渉
  • Organizer: 第22回日本内分泌学会近畿支部学術集会
• [Remarks] 免疫チェックポイント阻害薬関連下垂体炎の発症機序の解明
  • URL: https://www.kobe-u.ac.jp/research_at_kobe/NEWS/news/2021_05_24_01.html