| Project/Area Number |
21K08558
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
二里 哲朗 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (10782550)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阿比留 教生 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (00380981)
赤澤 諭 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (50549409)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | １型糖尿病 / NODマウス / IRF4 / 膵島自己抗原 / 自己免疫疾患 / T細胞代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
1型糖尿病は自然発症モデルマウスを用いて発症機序解明の研究が進められてきたが、ヒトへの有効性が認められたものはない。我々は、免疫担当細胞の増殖・分化を制御する転写因子“IRF4”に注目し、膵島抗原特異的CD4+T細胞上のIRF4発現量が用量依存的に糖尿病進展を制御することを見出したが、詳細な機序は不明である。近年、IRF4はT細胞の代謝制御に重要であると報告されている。そこで、我々は膵島浸潤CD4+T細胞のIRF4発現量変化が、T細胞代謝制御を変化させ、膵島β細胞破壊から糖尿病に至るという仮説をたてた。仮説が証明されれば、T細胞代謝関連分子を標的にした、新たな創薬開発につながる可能性がある。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、IRF4遺伝子欠損の膵島抗原特異的CD4+ T細胞受容体を発現するBDC2.5Tg NODマウスと、免疫不全マウスRag1KO NODマウスを用いた養子移入実験を行った。その結果、IRF4欠損T細胞が、強力な糖尿病制御能を有することを見出した。そのことから、IRF4遺伝子発現は、自然免疫細胞よりも主にCD4+ T細胞のエフェクター機能に影響することで、糖尿病病態に影響するのではないかと仮説を立てた。今回の研究では、養子移入実験で得られた結果をもとに、膵島浸潤T細胞の機能解析を詳細に行った。まず、Rag1KO NODマウスに養子移入したCD4+ T細胞を採取し解析を行った。膵島細胞から分離した浸潤T細胞数は時間経過と共に増殖した。養子移入後13日時点で比較した際には、IRF4用量依存性のT細胞増殖と、Th1/Th17両陽性細胞への分化を促すという新たな知見を得た。さらに、in vitroでは、強刺激抗原と抗原提示細胞を加えて刺激した結果、IRF4欠損群において、T細胞分裂能の低下を認めた。一方で、生体内で認めたIRF4用量依存性の極端な細胞増殖やT細胞分化は観察されなかった。また、TCR刺激条件下において、IRF4欠損CD4+ T細胞は、好気的解糖能が低下することがわかった。これらの結果から、IRF4を介した糖尿病発症には、活性化CD4+ T細胞の解糖能への代謝シフトにともなう膵島内での増殖および機能分化が深く影響すると結論づけられた。
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