Identification and functional analysis of novel type 1 diabetogenic genes in the Japanese population by next-generation sequencing
| Project/Area Number |
21K08567
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 准教授 (90460849)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837)
廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | １型糖尿病 / 遺伝子解析 / 次世代シーケンス / 濃厚発症家系 |
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| Outline of Research at the Start |
１型糖尿病は生命維持に必要不可欠なインスリンを分泌する膵β細胞が破壊され、発症するためインスリン注射を生涯継続しなければならない。欧米に比し、日本は有病率が低く全体数は少ないものの、家系内に複数発症する頻度が高いという特有の疫学的特徴がある。従って健常者にほとんど認められず、親から受け継ぐと高い確率で発症に至る強力な遺伝子変異が発症に関与している可能性が高いことが想定される。この仮説を元に１型糖尿病の濃厚発症家系を集積し、最新技術（次世代シーケンス）を用いて染色体上の全遺伝子を解析することで、わが国特有の新規１型糖尿病遺伝子を同定し、１型糖尿病発症の機序解明、発症予知、治療法の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
１型糖尿病は多因子疾患であり、一般的には複数の効果量の小さい疾患感受性遺伝子が集積した個体に環境因子が働き発症に至るCommon diseeaseにされる。しかし本邦における１型糖尿病は欧米に比し有病率が低く、また家族内集積率は高い傾向がある。本研究は有病率が高い欧米と本邦における疫学的特徴の差異に着目し、Common diseaseの発症に関わる高頻度、かつ効果量の小さい疾患感受性遺伝子とは別に、頻度は低いが効果量の大きい新規Rare varinatを見いだすことにより、我が国特有の体質を分子レベルで解明することを目的としている。Common variantの同定には大規模サンプルを集積して全ゲノム関連解析が適していると考えられるが本邦における有病率の低さが１型糖尿病症例の大規模サンプルの集積の障害となり、統計的パワーの不足から効果量の低いcommon variantの同定を困難なものとしていた。一家系に複数の１型糖尿病発症者を有する家系の集積についても母集団が限られているため決して容易ではないが、大きな効果量と浸透率をもつrare variantを同定できる可能性がある。我々はこれまで着実に濃厚発症家系の集積を進め、現在15家系54名（罹患者35名、非罹患者19名）について、既に全エクソームシーケンス作業を完了している。初年度に独立基盤形成支援にともなう交付決定後増額を得たことにより各家系の発端者に対してさらに全ゲノムシーケンス（WGS）を実施することができ、全エクソームシーケンス（WES）だけでは検出し得ない、染色体上の大きな構造変異の探索やミスアライメントの検証など変異解析の精度を飛躍的に向上させることができた。
現在、次世代シーケンス解析によって同定された遺伝子変異が偽陽性である可能性を除外するため、サンガー法を用いたDirect sequencing、またはTaqman法を用いて遺伝子型を決定する作業をおこなっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究開始後も着実に家系集積が進んでいること、また初年度において独立基盤形成支援による交付決定後増額により全エクソームシーケンスに加え、発端者における全ゲノムシーケンス作業も完了し、構造変異に関する解析も順調に進んでいるため
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| Strategy for Future Research Activity |
得られた変異ファイルから偽陽性を除去し、真の変異を確認する目的で、サンガー法によるDirect sequencingおよびTaqman法を用いた遺伝子タイピングを施行し、真の遺伝子変異を探索する。また見いだした候補変異についてこれまで集積している弧発例１型糖尿病においても遺伝型解析をおこない、関連解析をおこなうことで、家族性１型糖尿病のみならず弧発例においても発症に関わるかどうかの検証をおこなう。
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Report
(2 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Bivalent GAD autoantibody ELISA improves clinical utility and risk prediction for adult autoimmune diabetes2023
Author(s)
Kawasaki E, Shimada A, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kawabata Y, Kozawa J, Kobayashi T, Takahashi K, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kajio H, Hanafusa T, Ikegami H; Committee of type 1 diabetes, Japan Diabetes Society.
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Journal Title
J Diabetes Investig.
Volume: 14
Issue: 4
Pages: 570-581
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Comparing the clinical significance and antigen specificity of insulinoma-associated antigen-2 autoantibodies between radioimmunoassay and enzyme-linked immunosorbent assay in Japanese patients with type 1 diabetes2023
Author(s)
Kawasaki E, Shimada A, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kawabata Y, Kozawa J, Kobayashi T, Takahashi K, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kajio H, Hanafusa T, Ikegami H; Committee of type 1 diabetes, Japan Diabetes Society.
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Journal Title
J Diabetes Investig.
Volume: 14
Issue: 1
Pages: 58-66
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Poor glycemic control rather than types of diabetes is a risk factor for sarcopenia in diabetes mellitus: The MUSCLES-DM study.2022
Author(s)
Hiromine Y, Noso S, Rakugi H, Sugimoto K, Takata Y, Katsuya T, Fukuda M, Akasaka H, Osawa H, Tabara Y, Ikegami H.
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Journal Title
J Diabetes Investig.
Volume: 13
Issue: 11
Pages: 1881-1888
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] DIFFERENCES IN PATIENT-REPORTED OUTCOMES BY AGE AND REGION IN ADULTS WITH TYPE 1 DIABETES IN THE SAGE STUDY2021
Author(s)
Berard L,Javier AF, Brette S, Kelly C, Ikegami H, Dubravka EJ, Bruttomesso D, Peters A, Pilorget V, Rammanthan B, Renard E, Wilmot E
Organizer
14th International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes
Related Report
Int'l Joint Research
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