4種のFoxOのインスリン抵抗性および寿命延長作用における役割の解明
| Project/Area Number |
21K08570
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
小野 啓 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (10570616)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | インスリン抵抗性 / 加齢 / 筋肉 / インスリン / 糖尿病 / Akt / FoxO / 寿命 |
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| Outline of Research at the Start |
インスリン抵抗性は線虫や蠅では寿命の延長に結びつくが，人を含む高等動物では糖尿病をはじめとする疾患を引き起こす。この矛盾の原因を解明するため，インスリンの下流に存在しインスリン拮抗作用を有する転写因子FoxOの4種類のアイソフォームを全身あるいは臓器特異的に過剰発現，あるいは欠損させたマウスを作成し，寿命解析や糖代謝などの表現系を解析する。糖代謝の解析には，無麻酔非拘束条件下で正常血糖高インスリン血症クランプ法を用い，生理的条件下でのインスリン感受性を精密に測定する手法を用いる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
人においては中年期以降に２型糖尿病が発症し，また２型糖尿病の主因の１つがインスリン抵抗性であることから，加齢によりインスリン抵抗性が上昇すると考えられている。これに反し，本研究ではマウスにおいては中年期に生じたインスリン抵抗性が老年期に消失することを新たに発見し，米国老年学会機関紙であるThe Journals of Gerontology: Series A (IF=5.1)に発表することが出来た。
マウスの全身および臓器別のインスリン抵抗性を無麻酔・非拘束条件下で測定することが出来る，高インスリン血症正常血糖クランプ法を若齢，中年，老年のマウスに適応したところ，中年期で著明に低下したインスリン感受性が労年期で若齢と同レベルまで回復し，その大部分には筋肉のインスリン感受性の回復が寄与していた。老年期では中年期より体重が減少するが，体重減少とは独立して加齢そのものが筋肉のインスリン感受性を回復することが判明した。
この現象に各種臓器における４種類のFoxOアイソフォームの発現量と活性がどのように関与しているかを，クランプ後の組織サンプルを用いて現在検証しているところである。FoxO4は筋肉の萎縮を増強する主要な因子の1つであることが報告されており，筋肉においてこの転写因子の量やAktリン酸化部位のリン酸化が，加齢によってどのように変化しているかを明らかにすることで，なぜマウスでは中年から老年に至る過程で筋肉のインスリン感受性が回復するのかを解明し，ヒトにおける治療標的の候補を探索する。
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Report
(3 results)
Research Products
(25 results)
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[Journal Article] d-Alanine Affects the Circadian Clock to Regulate Glucose Metabolism in the Kidney2023
Author(s)
Sakai Shinsuke、Tanaka Youichi、Tsukamoto Yusuke、Kimura-Ohba Shihoko、Hesaka Atsushi、Hamase Kenji、Hsieh Chin-Ling、Kawakami Eiryo、Ono Hiraku、Yokote Kotaro、Yoshino Mitsuaki、Okuzaki Daisuke、Matsumura Hiroyo、Fukushima Atsuko、Mita Masashi、Nakane Maiko、Doi Masao、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
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Journal Title
Kidney360
Volume: 5
Issue: 2
Pages: 237-251
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Auraptene Enhances AMP-Activated Protein Kinase Phosphorylation and Thereby Inhibits the Proliferation, Migration and Expression of Androgen Receptors and Prostate-Specific Antigens in Prostate Cancer Cells2023
Author(s)
Akasaka Y, Hasei S, Ohata Y, Kanna M, Nakatsu Y, Sakoda H, Fujishiro M, Kushiyama A, Ono H, Matsubara A, Hinata N, Asano T, Yamamotoya T.
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 24(21)
Issue: 21
Pages: 16011-16011
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hepatic Pin1 Expression, Particularly in Nuclei, Is Increased in NASH Patients in Accordance with Evidence of the Role of Pin1 in Lipid Accumulation Shown in Hepatoma Cell Lines2023
Author(s)
Kanna, M; Nakatsu, Y ; Yamamotoya, T, Takeshi ; Kushiyama, A ; Fujishiro, M ; Sakoda, H ; Ono, H ; Arihiro, K ; Asano, T
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Journal Title
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES
Volume: 24
Issue: 10
Pages: 8847-8847
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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