膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子ならびにバイオマーカーの同定と解析
| Project/Area Number |
21K08589
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
池上 博司 近畿大学, 医学部, 名誉教授 (20221062)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837)
武友 保憲 近畿大学, 医学部, 講師 (20580591)
廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 准教授 (90460849)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 1型糖尿病 / 遺伝因子 / 膵β細胞完全廃絶 / バイオマーカー / メタボローム / １型糖尿病 バイオマーカー / 遺伝子 / ゲノムワイド関連解析 / １型糖尿病 / 膵β細胞機能 / 遺伝素因 |
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| Outline of Research at the Start |
膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝子を同定し、その分子メカニズムを明らかにするとともに膵β細胞完全廃絶を予測するバイオマーカーを探索することにより、内因性インスリンの完全枯渇阻止に資する基盤情報を得ることを目的とし、我々が最近劇症１型糖尿病のGWASで同定した１型糖尿病を劇症化させる遺伝子とその機能情報に基づいて行う極めて独自性の高い研究である。膵β細胞機能廃絶を規定する遺伝子解析と並行して、廃絶を予測するバイオマーカーをメタボローム解析で同定し、得られた遺伝子・バイオマーカーに関する情報を進行中の縦断研究（TIDE-J）において検証することにより臨床応用・展開にもつながる重要研究である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、１型糖尿病において治療困難・予後不良の原因となる膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子を同定し、分子メカニズムを明らかにするとともに、完全廃絶を予知・予測するバイオマーカーを探索・同定して、内因性インスリンの完全廃絶阻止に資する基盤情報を得ることを目的に研究を進め、下記結果を得た。
１）膵β細胞機能の完全廃絶を規定する遺伝因子の解析：劇症１型糖尿病のゲノムワイド関連解析（GWAS）に引き続いて、自己免疫性１型糖尿病（急性発症・緩徐進行）を対象としたGWASにてゲノムワイド有意水準をクリアする遺伝子座を新たに同定した。
２）膵β細胞機能完全廃絶を予知・予測するバイオマーカーの探索：膵β細胞破壊のバイオマーカーを探索・同定することを目的として、１型糖尿病の急性期、慢性期（膵β細胞機能完全廃絶群と微少残存群）の３群を対象に血中メタボローム解析を行った。急性期と慢性期、完全廃絶と微少残存群を鑑別する複数の代謝産物が同定され、中でもhypotaurineが膵β細胞破壊急性期のバイオマーカーとなることが示された。Hypotaurineは酸化ストレス消去などに関与する重要な分子であるとともに、劇症１型糖尿病のGWASで我々が同定したCSADが鍵酵素となるtaurine生合成系の中間代謝産物である。
３）発症早期から1型糖尿病を経時的にフォローするTIDE-J研究において膵β細胞機能の経時変化を詳細に解析した結果、膵β細胞が急激に完全廃絶する「rapid decliner」と徐々に移行する「slow decliner」の存在が明らかとなり、その規定因子の一つとしてHLAが関与すること、DR4（DRB1*04:05-DQB1*04:01）のホモがslow decliner、DR4/9、DR4/8がrapid declinerであることが示された。
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Report
(3 results)
Research Products
(30 results)
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[Journal Article] New diagnostic criteria (2023) for slowly progressive type 1 diabetes (SPIDDM): Report from Committee on Type 1 Diabetes of the Japan Diabetes Society (English version)2024
Author(s)
Shimada A, Kawasaki E, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kozawa J, Takahashi K, Chujo D, Noso S, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Imagawa A, Ikegami H
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Journal Title
Journal of Diabetes Investigation
Volume: 15
Issue: 2
Pages: 254-257
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Prediction of future insulin-deficiency in glutamic acid decarboxylase autoantibody enzyme-linked immunosorbent assay-positive patients with slowly-progressive type 1 diabetes2024
Author(s)
Kawasaki E, Awata T, Ikegami H, Imagawa A, Oikawa Y, Osawa H, Katsuki T, Kanatsuna N, Kawamura R, Kozawa J, Kodani N, Kobayashi T, Shimada A, Shimoda M, Takahashi K, Chujo D, Tsujimoto T, Tsuchiya K, Terakawa A, Terasaki J, Nagasawa K, Noso S, Fukui T, Horie I, Yasuda K, Yasuda H, Yanai H, Hanafusa T, Kajio H
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Journal Title
J Diabetes Investig.
Volume: 15
Issue: 7
Pages: 835-842
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Bivalent GAD autoantibody ELISA improves clinical utility and risk prediction for adult autoimmune diabetes2023
Author(s)
Kawasaki E, Shimada A, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kawabata Y, Kozawa J, Kobayashi T, Takahashi K, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kajio H, Hanafusa T, Ikegami H; Committee of type 1 diabetes, Japan Diabetes Society.
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Journal Title
J Diabetes Investig.
Volume: 14
Issue: 4
Pages: 570-581
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Comparing the clinical significance and antigen specificity of insulinoma-associated antigen-2 autoantibodies between radioimmunoassay and enzyme-linked immunosorbent assay in Japanese patients with type 1 diabetes2023
Author(s)
Kawasaki E, Shimada A, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kawabata Y, Kozawa J, Kobayashi T, Takahashi K, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kajio H, Hanafusa T, Ikegami H; Committee of type 1 diabetes, Japan Diabetes Society.
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Journal Title
J Diabetes Investig.
Volume: 14
Issue: 1
Pages: 58-66
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Poor glycemic control rather than types of diabetes is a risk factor for sarcopenia in diabetes mellitus: The MUSCLES-DM study.2022
Author(s)
Hiromine Y, Noso S, Rakugi H, Sugimoto K, Takata Y, Katsuya T, Fukuda M, Akasaka H, Osawa H, Tabara Y, Ikegami H.
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Journal Title
J Diabetes Investig.
Volume: 13
Issue: 11
Pages: 1881-1888
DOI
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[Presentation] Detectable proinsulin levels after the onset of fulminant type 1 diabetes: TIDE-J study2023
Author(s)
Nagae R, Tachibana M, Imagawa A, Kodani N, Terasaki J, Kanatsuna N, Abiru N, Awata T, Ikegami H, Noso S, Oikawa Y, Shimada A, Osawa H, Kawamura R, Kawasaki E, Kozawa J, Kobayashi T, Shimoda M, Takahashi K, Chujo D, Tsujimoto T, Tsuchiya K, Nagasawa K, Fukui T, Yasuda K, Yasuda H, Hanafusa T, Kajio H
Organizer
IDF-WPR Congress 2023 / 15th Scientific Meeting of AASD
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[Presentation] DIFFERENCES IN PATIENT-REPORTED OUTCOMES BY AGE AND REGION IN ADULTS WITH TYPE 1 DIABETES IN THE SAGE STUDY2021
Author(s)
Berard L, Javier AF, Brette S, Kelly C, Ikegami H, Dubravka EJ, Bruttomesso D, Peters A, Pilorget V, Rammanthan B, Renard E, Wilmot E
Organizer
14th International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes
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