移植腎に形成される三次リンパ組織が長期移植腎機能に与える影響とその機序の解明

• Project/Area Number: 21K08607
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 升谷 耕介 福岡大学, 医学部, 教授 (30419593)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中野 敏昭 九州大学, 大学病院, 講師 (10432931) ; 土本 晃裕 九州大学, 大学病院, 助教 (50572103) ; 上杉 憲子 福岡大学, 医学部, 准教授 (70279264)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2023: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 腎移植 / 移植腎病理 / 免疫応答 / 免疫組織化学

Outline of Research at the Start

移植腎組織で観察される小動脈の近傍の結節状細胞浸潤の意義は未だ明らかではない。この結節状細胞浸潤は炎症性疾患や自己免疫疾患で注目されている三次リンパ組織（tertiary lymphoid tissue; TLT）である可能性が示唆され、長期的に腎移植の長期生着を妨げる可能性がある。
1.移植腎生検における本病変を免疫組織化学的手法で同定し、出現頻度と危険因子を検討する。
2.本病変と他の移植腎病変（糸球体炎、傍尿細管毛細血管炎、間質線維化/尿細管萎縮など）との関連を検討する。
3.本病変の有無が後の拒絶反応や移植腎機能、移植腎廃絶に影響を与える影響について後ろ向き患者集団を用いて検討する。

Outline of Annual Research Achievements

2021年度にデータセットを作成した256例の1年定期生検について、全標本の病理学的評価を行った。細胞集塊は目視で100個以上の単核球と定義し、集塊の中に萎縮尿細管を含め尿細管が存在しないものとした。部位により被膜下(Subcapsular)、傍血管（Perivascular）、傍糸球体（Periglomerular）に分けて記録した。大部分がPerivascularパターンを呈し、以後の解析はPeriglomerular病変（以下PVA）のみで行った。PVAと共存する病理診断および個々の移植腎病変はBanff2017分類に基づいて評価した。またPVAの有無と移植腎生着との関連も検討した。その結果、PVAは31.4%にあたる81例に認めた。PVA陰性の175例と比べPVA陽性群では拒絶の既往が多く（32.1% vs 12.4%, P=0.0003）、以下のBanffスコアが高かった：tiスコア(1.3 ± 0.8 vs. 0.6 ± 0.8, P<0.0001)、iスコア (0.7 ± 0.8 vs. 0.2 ± 0.5, P<0.0001)、i-IF/TAスコア(1.3 ± 1.2 vs. 0.7 ± 0.9, P<0.0001)、tスコア(1.4 ± 1.1 vs. 0.6 ± 0.9, P<0.0001)、ciスコア score (1.2 ± 0.9 vs. 0.9 ± 0.9, P=0.01)。PVA陽性例の病理診断は拒絶なし49.4%, 慢性活動性T細胞関連拒絶21.0%, ボーダーライン変化18.5%, 急性T細胞関連拒絶6.2%であった。PVA陽性例の診断は陰性例と比べ慢性活動性T細胞関連拒絶の頻度が高かった(21.0% vs. 4.0%, P<0.0001)。PVA陽性例と陰性例の移植腎生着率を全症例、拒絶あり、拒絶なしに分けて検討したが差を認めなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

対象を256例を確定させ、臨床情報と移植腎病理・病変に関するデータセットを2021年度に完成させた。2022年度は対象例のより具体的な病理学的評価を行い、目的病変である細胞集塊、中でもPeriglomerular病変（PVA）の出現頻度が判明した。その頻度は1年定期生検においても過去の国内外の報告と概ね一致しており、今回移植腎病変をBanff2017分類という新しい組織分類に基づいて評価している。さらにPVA病変の出現に関与する因子、共存する移植腎病変についても統計学的に有意な因子として抽出できた。一方、PVA病変の存在と移植腎予後との関連については、アウトカムを移植腎機能喪失（透析再導入）とした場合、イベント発生が少なかったため、関連性を検出できなかった可能性があることが問題と考えられた。追加の方法としては腎アウトカムの定義を変更すること（移植腎機能喪失あるいは血清クレアチニン値の倍化とする）を検討している。

Strategy for Future Research Activity

今後は免疫組織化学染色による評価を加えて、同病変が想定しているB細胞による集塊であることを確認し、さらに濾胞樹状細胞のマーカーで染色を行う。病変としてより進行した三次リンパ濾胞を一部に含んでいると思われるため、その結果を踏まえて再解析を行うことによりより正確な病変の意義が評価できるものと考えられる。また、今回のB細胞の集塊の中に過去の十分検討がなされていない、Epstein Barrウイルス関連移植後リンパ増殖症の検討も実施すべきと考えられるため、追加染色として実施する。移植腎アウトカムの定義を変更し、移植腎機能喪失あるいは血清クレアチニン値の倍化とするため、さらなる情報収集を行う。

Research Products

• [Journal Article] The moderate-intensity continuous exercise maintains renal blood flow and does not impair the renal function. (2022)
  • Author(s): Kawakami S, Yasuno T, Kawakami S, Ito A, Fujimi K, Matsuda T, Nakashima S, Masutani K, Uehara Y, Higaki Y, Michishita R.
  • Journal Title: Physiology Reports Volume: 10 Issue: 15
  • DOI: 10.14814/phy2.15420
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute Kidney Injury and Remission of Proteinuria in Minimal Change Disease. (2022)
  • Author(s): Yamamoto R, Imai E, Maruyama S, Yokoyama H, Sugiyama H, Takeda A, Uchida S, Tsukamoto T, Tsuruya K, Akai Y, Nitta K, Fukunaga M, Hayashi H, Shoji T, Masutani K et al.
  • Journal Title: Kidney International Reports Volume: 7 Issue: 10 Pages: 2283-2288
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2022.07.173
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deep learning analysis of clinical course of primary nephrotic syndrome: Japan Nephrotic syndrome cohort study (JNSCS). (2022)
  • Author(s): Kimura T, Yamamoto R, Yoshino M, Sakate R, Imai E, Maruyama S, Yokoyama H, Sugiyama H, Nitta K, Tsukamoto T, Uchida S, Takeda A, Sato T, Wada T, Hayashi H, Akai Y, Fukunaga M, Tsuruya K, Masutani K et al.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Nephrology Volume: 26 Issue: 4 Pages: 1170-1179
  • DOI: 10.1159/000527900
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of crescentic glomerulonephritis induced by afatinib for lung adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Morita Daisuke、Ito Kenji、Ikeuchi Nobumitsu、Nishida Yoshihiro、Igata Fumiyasu、Nakamura Tsubasa、Murayama Hiroyuki、Watanabe Maho、Takahashi Koji、Yasuno Tetsuhiko、Uesugi Noriko、Fujita Masaki、Oda Takashi、Masutani Kosuke
  • Journal Title: CEN Case Reports Volume: 12 Issue: 2 Pages: 152-158
  • DOI: 10.1007/s13730-022-00737-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Predictors of early remission of proteinuria in adult patients with minimal change disease: a retrospective cohort study. (2022)
  • Author(s): Yamamoto R, Imai E, Maruyama S, Yokoyama H, Sugiyama H, Takeda A, Uchida S, Tsukamoto T, Tsuruya K, Akai Y, Nitta K, Fukunaga M, Hayashi H, Masutani K et al.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 9782-9782
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13067-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 周術期の検査と管理． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介、中村信之．
  • Journal Title: 腎と透析増刊号腎代替療法のすべて Volume: 92 Pages: 633-635
• [Journal Article] 血液透析患者の腎移植：移植前後の管理法． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介．
  • Journal Title: 臨牀透析 Volume: 38 Pages: 44-51
• [Journal Article] BKウイルスと移植腎障害． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介．
  • Journal Title: 日本臨牀別冊腎臓症候群第3版III Volume: 3 Pages: 293-266
• [Journal Article] 腎性貧血治療の現状と課題． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介．
  • Journal Title: 臨牀と研究 Volume: 99 Pages: 113-116
• [Journal Article] Anemia in Diabetic Patients Reflects Severe Tubulointerstitial Injury and Aids in Clinically Predicting a Diagnosis of Diabetic Nephropathy (2021)
  • Author(s): Ito K, Yokota S, Watanabe M, Inoue Y, Takahashi K, Himuro N, Yasuno T, Miyake K, Uesugi N, Masutani K, Nakashima H.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 60 Issue: 9 Pages: 1349-1357
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5455-20
  • NAID: 130008033339
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2021-05-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of Multivascular Disease on Cardiovascular Mortality and Morbidity in Patients Receiving Hemodialysis: Ten-Year Outcomes of the Q-Cohort Study (2021)
  • Author(s): Tanaka Shigeru、Nakano Toshiaki、Hiyamuta Hiroto、Taniguchi Masatomo、Tokumoto Masanori、Masutani Kosuke、Ooboshi Hiroaki、Tsuruya Kazuhiko、Kitazono Takanari
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 28 Issue: 4 Pages: 385-395
  • DOI: 10.5551/jat.54098
  • NAID: 130008014066
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • Year and Date: 2021-04-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of administration of single- and triple-course steroid pulse therapy combined with tonsillectomy for immunoglobulin A nephropathy (2021)
  • Author(s): Watanabe-Kusunoki K, Nakazawa D, Yamamoto J, Matsuoka N, Kaneshima N, Nakagaki T, Yamamoto R, Maoka T, Iwasaki S, Tsuji T, Fukasawa Y, Nishimoto N, Nishio S, Atsumi T
  • Journal Title: Medicine (Baltimore) Volume: Apr2100(50) Issue: 4 Pages: 1135-1144
  • DOI: 10.1007/s40620-022-01279-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinicopathological significance of light chain deposition in IgA nephropathy. (2021)
  • Author(s): Katafuchi R, Nagae H, Masutani K, Nakano T, Munakata M, Tsuruya K, Mitsuiki K.
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: 25 Issue: 6 Pages: 621-632
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02026-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between serum uric acid and new onset and progression of chronic kidney disease in a Japanese general population: Iki epidemiological study of atherosclerosis and chronic kidney disease (2021)
  • Author(s): Tada Kazuhiro、Maeda Toshiki、Takahashi Koji、Ito Kenji、Yasuno Tetsuhiko、Funakoshi Shunsuke、Satoh Atsushi、Kawazoe Miki、Yoshimura Chikara、Mukoubara Shigeaki、Masutani Kosuke、Arima Hisatomi、Nakashima Hitoshi
  • Journal Title: Clinical and Experimental Nephrology Volume: 10 Issue: 7 Pages: 02042-7
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02042-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Correcting anemia and native vitamin D supplementation in kidney transplant recipients (CANDLE-KIT): a multicenter, 2×2 factorial, open-label, randomized clinical trial. (2021)
  • Author(s): Obi Y, Ichimaru N,Sakaguchi Y, Iwadoh K, Ishii D, Sakai K, Iwami D, Harada H, Sumida K, Sekine S, Masutani K, Akutsu N, Inoue T, Nishihira M, Yoneda T, Ito S, Araki M, Kaimori J, Yoshida K, Sato S, Ubara Y, Isaka Y, Yoshida K, Tsubakihara Y, Takahara S, and Hamano T on behalf of the CANDLE-KIT Trial Investigators.
  • Journal Title: Transplant Int Volume: 34 Issue: 7 Pages: 1212-1225
  • DOI: 10.1111/tri.13885
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Eating Speed and Incidence of Diabetes in a Japanese General Population: ISSA-CKD. (2021)
  • Author(s): Fujii H, Funakoshi S, Maeda T, Satoh A, Kawazoe M, Ishida S, Yoshimura C, Yokota S, Tada K, Takahashi K, Ito K, Yasuno T, Okutsu S, Mukoubara S, Nakashima H, Nabeshima S, Kondo S, Fujita M, Masutani K, Arima H, Kawanami D.
  • Journal Title: J Clin Med. Volume: 10 Issue: 9 Pages: 1949-1949
  • DOI: 10.3390/jcm10091949
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of Weight Gain after 20 Years of Age and Incidence of Hyper-Low-Density Lipoprotein Cholesterolemia: The Iki Epidemiological Study of Atherosclerosis and Chronic Kidney Disease (ISSA-CKD). (2021)
  • Author(s): Okutsu S, Kato Y, Funakoshi S, Maeda T, Yoshimura C, Kawazoe M, Satoh A, Yokota S, Tada K, Takahashi K, Ito K, Yasuno T, Fujii H, Mukoubara S, Nakashima H, Kawanami D, Masutani K, Arima H, Nabeshima S.
  • Journal Title: J Clin Med. Volume: 10 Issue: 14 Pages: 3098-3098
  • DOI: 10.3390/jcm10143098
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of Body Mass Index and Waist Circumference in the Prediction of Diabetes: A Retrospective Longitudinal Study (2021)
  • Author(s): Abe M, Fujii H, Funakoshi S, Satoh A, Kawazoe M, Maeda T, Tada K, Yokota S, Yamanokuchi T, Yoshimura C, Mimata R, Takahashi K, Ito K, Yasuno T, Kuga T, Mukoubara S, Akiyoshi K, Kawanami D, Masutani K, Arima H
  • Journal Title: Diabetes Therapy Volume: 12 Issue: 10 Pages: 2663-2676
  • DOI: 10.1007/s13300-021-01138-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association between pulse pressure and progression of chronic kidney disease (2021)
  • Author(s): Maeda T, Yokota S, Nishi T, Funakoshi S, Tsuji M, Satoh A, Abe M, Kawazoe M, Yoshimura C, Tada K, Takahashi K, Ito K, Yasuno T, Yamanokuchi T, Iwanaga K, Morinaga A, Maki K, Ueno T, Masutani K, Mukoubara S, Arima H
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 23275-23275
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02809-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of chronic kidney disease on the association between hyperuricemia and new‐onset hypertension in the general Japanese population: ISSA‐CKD study (2021)
  • Author(s): Kawazoe M, Funakoshi S, Ishida S, Yoshimura C, Satoh A, Maeda T, Tsuji M, Yokota S, Tada K, Takahashi K, Ito K, Yasuno T, Fujii H, Okutsu S, Mukobara S, Kawanami D, Nabeshima S, Kondo S, Masutani K, Arima H
  • Journal Title: The Journal of Clinical Hypertension Volume: 23 Issue: 12 Pages: 2071-2077
  • DOI: 10.1111/jch.14390
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Eating before bed and new-onset hypertension in a Japanese population: the Iki city epidemiological study of atherosclerosis and chronic kidney disease (2021)
  • Author(s): Funakoshi S, Satoh A, Maeda T, Kawazoe M, Ishida S, Yoshimura C, Tada K, Takahashi K, Ito K, Yasuno T, Nakashima H, Mukoubara S, Fujii H, Okutsu S, Kawanami D, Nabeshima S, Kondo S, Fujita M, Masutani K, Arima H
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 44 Issue: 12 Pages: 1662-1667
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00727-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significance of nutrition in hemodialysis patients with peripheral arterial disease evaluated by skin perfusion pressure. (2021)
  • Author(s): Watanabe M, Fuji A, Tokushima S, Uemoto,K, Ueno M, Shimomura Y, Ito K, Yasuno T, Masutani K, Saito T.
  • Journal Title: Ren Replace Ther Volume: 7 Issue: 1 Pages: 67-67
  • DOI: 10.1186/s41100-021-00386-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 移植前後の血糖および体重管理． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介．
  • Organizer: 第55回日本臨床腎移植学会
• [Presentation] 腎臓内科医が行う生体腎ドナーの長期的な管理． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介．
  • Organizer: 第55回日本臨床腎移植学会
• [Presentation] 腎移植とアフェレシス． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介．
  • Organizer: 第28回日本アフェレシス学会九州地方会
• [Presentation] 腎性貧血治療の現状と課題． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介．
  • Organizer: 第4回日本フットケア・足病医学会九州・沖縄地方会
• [Presentation] 臨床からみたBanff分類の課題． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介．
  • Organizer: 第58回日本移植学会総会
• [Presentation] 移植前の血糖および体重管理． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介
  • Organizer: 第55回日本臨床腎移植学会（Web開催）
• [Presentation] 腎臓内科医が行う生体腎ドナーの長期的な管理． (2022)
  • Author(s): 升谷耕介
  • Organizer: 第55回日本臨床腎移植学会（Web開催）
• [Presentation] 透析再導入および二次移植に関する諸問題． (2021)
  • Author(s): 升谷耕介, 土本晃裕
  • Organizer: 第36回腎移植・血管外科研究会（Web開催）
• [Presentation] ウイルス感染による移植腎障害． (2021)
  • Author(s): 升谷耕介
  • Organizer: 第57回日本移植学会総会（ハイブリッド開催）
• [Book] 非腫瘍性腎疾患病理アトラス (2022)
  • Author(s): 升谷耕介、上杉憲子．
  • Total Pages: 427
  • Publisher: 文光堂
  • ISBN: 9784830604881