NCYMによる分裂期制御機構とその神経芽腫発がんへの寄与の解明
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21K08610
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
末永 雄介 千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ 発がん制御研究部, 研究員 (80581793)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安藤 清宏 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 副部長 (10455389)
筆宝 義隆 千葉県がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 研究所長 (30359632)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 神経芽腫 / MYCN / NCYM / ORFドミナンス / Myc-nick / SNP / VUVCD / 分裂期チェックポイント / 分裂期崩壊 / Caspase-2 |
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| Outline of Research at the Start |
神経芽腫は小児固形腫瘍であり、がん遺伝子MYCNが増幅し過剰発現する。MYCN増幅を伴う神経芽腫は高頻度で遠隔転移を起こし、その長期生存率は50%程度である。MYCNを交感神経節に特異的に過剰発現するMYCN Tgマウスは神経芽腫を自然発症するが、遠隔転移は稀でありヒトの病態を反映しない。研究代表者らはMYCN/NCYM Tgマウスを作製し、転移能を示す神経芽腫を発症することを示した。この転移能は分裂期の細胞死抑制に起因するが、その分子機構が明らかではない。本研究ではNCYMによる分裂期制御機構を明らかにすることで神経芽腫転移を抑制する薬剤の標的分子を同定する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
MYCN/NCYMゲノム領域における多くの転写因子結合サイトを同定してきた。CRISPR-dCAS9法により転写因子の結合を阻害したところ、OCT4の結合を阻害することでMYCN/NCYM増幅神経芽腫の細胞死が誘導されることが明らかになった。そこで、今後はOCT4結合を阻害するCRISPR-dCAS9をMYCN/NCYM増幅神経芽腫（CHP134およびIMR32)に導入し、細胞からRNAを抽出してRNA-seqにより発現変動する細胞内経路をGene ontology 解析により同定したところ、RNA proccesing, splicing, 細胞増殖関連遺伝子が有意に蓄積していた。また、ORFドミナンス（Suenaga et al., EMBO Rep. 2022)の高い転写産物がcoding, noncoding RNA共に低下しており、細胞内でMYCN/NCYMがORFドミナンスの高い転写産物の発現を維持することが示された。さらに、これらORFドミナンスの高い転写産物群は神経芽腫の不良な予後と有意に関連した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MYCN/NCYMが制御する細胞内経路が同定でき、ORFドミナンス制御というグローバルな転写制御も発見できたため。また、本年度の研究内容は既に論文投稿の英文校正が完了しており、近日中に投稿の予定であるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
MYCN/NCYMがORFドミナンスのグローバルな転写制御をするメカニズムを明らかにするため、PRO-seqによりpol IIの変動を検出する。また、ORFドミナンス制御と分裂期における細胞死抑制の関係を生細胞解析システムにより解析する。
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Report
(2 results)
Research Products
(15 results)
