HGFの脂質輸送アップレギュレーションシステムの解明とIFALD克服への応用

• Project/Area Number: 21K08623
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 松久保 眞 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (00528036)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (10614638) ; 矢野 圭輔 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 助教 (30757919) ; 加治 建 久留米大学, 医学部, 教授 (50315420) ; 杉田 光士郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (50781514) ; 武藤 充 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 客員研究員 (70404522) ; 町頭 成郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80404523)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 短腸症候群 / 完全静脈栄養（TPN） / 腸管不全関連肝障害（IFALD） / 肝細胞増殖因子（HGF） / 静脈栄養関連肝障害（PNALD） / 脂肪肝 / 完全静脈栄養 / 腸管不全関連肝障害 / HGF

Outline of Research at the Start

本研究では大量の腸管切除と長期絶食・TPNによってIFALDモデルラットを作成し、HGFが有すると考えられる直接的/間接的にIFALDに与える効果を検討し、肝臓内の脂質輸送と排出の観点から新たな治療法を確立する。
①腸管大量切除後の長期絶食・TPNモデルにおいてHGF投与群と非投与群の肝臓内脂質量また肝内脂質輸送と排出に関与する因子の比較を行い、HGFのIFALDに対する予防・治療効果を検討する。
②HGFによる肝内脂質輸送と排出の促進作用に着目した、IFALDの予防・治療する細胞内シグナル伝達経路およびメカニズムの解明を行う。

Outline of Annual Research Achievements

IFALD（腸管不全関連肝障害）誘導短腸症候群モデルラットへのHGF投与による肝内脂質輸送促進の検証
小児外科疾患により大量小腸切除を余儀なくされた短腸症候群患児らは、腸管からの栄養吸収障害により完全静脈栄養(TPN)によるサポートを必要とする。これらの患児ではTPNが長期に及ぶと腸管不全関連肝障害(IFALD)を高率に発症し、そのIFALDの管理と治療が生命予後を大きく左右する。当研究グループからはこれまでにIFALDの予防・治療法について多くの基礎・臨床研究報告を発信したが、肝内の脂質輸送機構の観点からの研究は未着手である。今回急性肝再生を強力に促進する増殖因子で、脂肪肝からの回復作用を持つ肝細胞増殖因子(HGF)のIFALDに対する予防・治療効果を検討する。本研究では、IFALD誘導短腸症候群モデルラットを用い、HGFが肝内脂質輸送と排出を促進していることを証明し、IFALD克服のための新規予防・治療法の1つとなり得るかを検証することを目的とする。まずは、ヒトの半年間に相当する7日間をモデルラットの長期絶食、TPN管理を行いTPN関連肝障害(PNALD)を来すことを確認した。その後に同モデルラットに容量を変えてHGF投与を行いHGF非投与群と生理学的評価、血液生化学検査、病理組織学的検査、PCR検査などで比較を行いTPN関連肝障害に対する予防効果の評価を行った。その後に大量腸管切除手術を行った短腸症候群ラットに絶食TPN管理を行い、IFALD誘導短腸症候群モデルラットを作成し、同モデルラットに対しHGF投与を行い同様にHGFのIFALDに対する予防効果の評価を行った。
その結果を国内外に学会発表、論文作成などにより発信した。

Research Products

• [Journal Article] Potential mechanisms underlying the effect of hepatocyte growth factor on liver injury in short bowel syndrome model rats (2023)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Matsukubo Makoto、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Kedoin Chihiro、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Kawano Takafumi、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 40 Issue: 1 Pages: 8-8
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05593-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The preventive effect of recombinant human hepatocyte growth factor for hepatic steatosis in a rat model of short bowel syndrome (2022)
  • Author(s): Yano Keisuke、Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Matsukubo Makoto、Onishi Shun、Kedoin Chihiro、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 57 Issue: 7 Pages: 1286-1292
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2022.02.030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The administration of hepatocyte growth factor prevents total parenteral nutrition-induced hepatocellular injury in a rat model (2021)
  • Author(s): Matsukubo Makoto、Yano Keisuke、Kaji Tatsuru、Sugita Koshiro、Onishi Shun、Harumatsu Toshio、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 3 Pages: 353-361
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04823-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The protective effects of hepatocyte growth factor on the intestinal mucosal atrophy induced by total parenteral nutrition in a rat model (2021)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Kaji Tatsuru、Yano Keisuke、Matsukubo Makoto、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 12 Pages: 1743-1753
  • DOI: 10.1007/s00383-021-05002-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 肝細胞増殖因子は短腸症候群のTherapeutic Agentとなるか? 疾患モデルラットの検討 (2023)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 加治 建, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 松久保 眞, 川野 孝文, 武藤 充, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第60回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 超低出生体重児における小腸瘻造設術後のIFALD発症のリスク因子の検討 (2023)
  • Author(s): 松久 保眞, 鳥飼 源史, 矢野 圭輔, 徳久 琢也, 武藤 充, 杉田 光士郎
  • Organizer: 第59回 日本周産期・新生児医学会 学術集会
• [Presentation] 腸肝軸に焦点を当てた脂肪肝に対するHGFの予防効果 短腸モデルラットにおける研究 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 武藤 充, 松久保 眞, 大西 峻, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 第59回 日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットモデルにおける肝細胞増殖因子の脂肪肝抑制効果および消化管粘膜萎縮 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 松久保 眞, 矢野 圭輔, 加治 建, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第59回 日本外科代謝栄養学会学術集会
• [Presentation] 腸管不全関連肝障害モデルラットに対する肝細胞増殖因子の予防・治療的効果の検討 (2022)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 杉田 光士郎, 加治 建, 松久保 眞, 大西 峻, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第122回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 肝細胞増殖因子(HGF)を用いた腸粘膜上皮再生への試み 完全静脈栄養ラットモデルを用いた小腸粘膜上皮へ与える効果に関する検討 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第122回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットに対する、肝細胞増殖因子投与による肝細胞障害の予防 (2021)
  • Author(s): 松久保 眞、山田耕嗣、山田和歌、大西 峻、松井まゆ、長野綾香、村上雅一、杉田光士郎、 矢野圭輔、春松敏夫、武藤 充、加治 建、家入里志
  • Organizer: 第58回日本小児外学会学術集会