ミトコンドリア呼吸調節因子を標的とした乳がんに対する革新的治療法の開発

• Project/Area Number: 21K08625
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 杉浦 博士 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20381882)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 遠山 竜也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30315882) ; 遠藤 友美 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20566228) ; 近藤 直人 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (90529166) ; 浅野 倫子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (70624427) ; 上本 康明 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (50818747) ; 寺田 満雄 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (70847441)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
• Keywords: 乳癌 / ミトコンドリア呼吸 / HECTD１

Outline of Research at the Start

最近、HectD1 という分子が、乳がんの転移に深く関与していることが報告された。ミトコンドリア呼吸は、生物のエネルギー源であるATPを効率的に産生することにより、がんの浸潤・転移を促進する。これら一連の研究成果を踏まえて、乳がん組織において、HectD1 遺伝子発現が低下することで、ミトコンドリア呼吸が亢進し、乳がんの予後が不良になるのではないか、と考えた。本研究では、HectD1 の負の制御因子を網羅的遺伝子解析の手法を駆使して同定する。ついで、同定したHectD1の負の制御因子を標的とした新たな治療法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

われわれはこれまで、HECTD1 mRNAの発現が乳癌患者における長期予後と関連し、さらに独立した予後因子であることを同定していた。HECTD1はユビキチンリガーゼであり、そのタンパク発現がその機能の調整に重要と考えている。当施設で長期follow upを行い、mRNA発現とIHCによるタンパク発現がともに評価可能な285例を用いてHECTD1 mRNA発現ならびにタンパク発現の相関、および長期予後とタンパク発現の関連について検討した。HECTD1のmRNA発現はRT-qPCRで評価し、タンパク発現はH-score [1 × (% cells 1+) + 2 × (% cells 2+) + 3 × (% cells 3+)]で評価した。当施設の検体を用いた検討では、HECTD1のmRNA発現とタンパク発現に相関を認めなかった。また、The Cancer Genome Atlasデータベースの乳がん症例(TCGA群)を用いて同様の検討を行ったが、HECTD1のmRNA発現とタンパク発現に有意な相関を認めなかった。HECTD1タンパク発現と予後 については、無病生存期間ならびに全生存期間ともに関連を認めなかった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

IHCにおけるHECTD1タンパクの染色ならびに評価に時間がかかり、進捗は遅れている。

Strategy for Future Research Activity

本研究において、HECTD1タンパク発現と予後の関連が重要であると考えられるため、タンパク発現の評価方法について、さらに検討する。また、HECTD1発現が乳がんのviabilityおよび転移に及ぼす影響についても検討する。

Research Products

• [Journal Article] Low HECTD1 mRNA expression is associated with poor prognosis and may be correlated with increased mitochondrial respiratory function in breast cancer (2022)
  • Author(s): Yasuaki Uemoto, Eriko Katsuta, Naoto Kondo, Yumi Wanifuchi-Endo, Takashi Fujita, Tomoko Asano, Tomoka Hisada, Mitsuo Terada, Akiko Kato, Katsuhiro Okuda, Hiroshi Sugiura, Masayuki Komura, Hiroyuki Kato, Satoshi Osaga, Satoru Takahashi, Tatsuya Toyama
  • Journal Title: Am J Cancer Res . Volume: 12 Pages: 1593-1605
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Low expression of HECTD1 is a poor prognostic marker of breast cancer by promoting mitochondrial cell respiration (2021)
  • Author(s): 上本康明、杉浦博士
  • Organizer: 日本臨床腫瘍学会