Clinical significance of oxidative stress-induced mitochondrial dysfunction in liver tissue of biliary atresia
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21K08628
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
岡崎 任晴 順天堂大学, 医学部, 教授 (30265988)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
有井 瑠美 順天堂大学, 医学部, 特任准教授 (50794418)
須田 一人 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60784725)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 胆道閉鎖症 / 肝線維化 / ミトコンドリア / HSP60 / マトリックス / 自己肝生存 / 肝内ミトコンドリア / ATP産生能 / 酸化ストレス / 小児胆汁うっ滞疾患 / 細胞内小器官 / ミトコンドリア機能 / 肝線維症 / ATP産生 |
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| Outline of Research at the Start |
胆道閉鎖症(BA)に対しては、肝門部空腸吻合術が確立された外科治療であるものの、術後に黄疸が消失せず肝移植の適応となる症例が存在する。近年、BAの予後良好群では抗酸化物質であるグルタチオンの代謝亢進が報告され、グルタチオン前駆体のNAC投与がBAモデルマウスの肝機能を改善させると発表された。すなわち酸化ストレス(OS)による慢性炎症がBAの病態に関与する可能性が示唆された。本研究では、BA患者における慢性炎症をきたす機序としてこれまで追求されていないOSに着目してその臨床的影響を明らかにし、さらにOSを制御するミトコンドリアの機能不全がBAの未知の病態として関与しているか否かを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、胆道閉鎖症患者および対照疾患患者の臨床肝検体を用いてミトコンドリア機能の臨床意義を解明するものである。
1)今年度も昨年度から引き続き、胆道閉鎖症肝組織におけるミトコンドリア関連分子と臨床パラメータの相関性を検討するため、胆道閉鎖症患者と他胆汁うっ滞疾患、および肝芽腫(正常肝部分)・胆道拡張症などのコントロール疾患症例から手術時・生検により肝組織を一部採取し、組織解析と分子発現解析を進めてきた。症例ごとに血液学的肝機能値・生命予後・自己肝生存などの臨床項目を調査した。
2)qPCR・ウェスタンブロット・過去検体も含めた組織免疫染色による定量化ではそれぞれ、肝組織にダメージのないコントロール症例や他胆汁うっ滞疾患と比して、胆道閉鎖症ではマトリックスマーカーであるHSP60の発現が低いこと、さらに胆道閉鎖症患者に限定しても肝移植となった予後不良な症例に比して、予後良好患者ではHSP60発現は高かった。すなわち、胆道閉鎖症の特に肝機能予後が不要な症例の手術時肝ではミトコンドリアのviabilityが損なわれていると考えられた。興味深いことに、減黄した症例に限った上で、肝移植を要した症例では要しなかった症例に比して有意に低かった。
3)電子顕微鏡ではミトコンドリア内で封入体形成やクリステの先端膨化が胆道閉鎖症で他の群と比して有意に観察された。また、qPCRでミトコンドリアマトリックス機能に関連するRNA安定化やエネルギー産生代謝促進分子が胆道閉鎖症では低いことが示された。
以上より、胆道閉鎖症肝組織ではミトコンドリアの形態機能障害がみられ、HSP60発現は特に自己肝生存の予測に重要であることが示唆された。
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Report
(3 results)
Research Products
(1 results)
