| Project/Area Number |
21K08663
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 光貴 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (00868812)
新貝 達 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (40860672)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 肝虚血再灌流障害 / 内皮細胞障害 / 抗凝固作用 / 血管内皮細胞障害 / 虚血再灌流障害 / FXa阻害剤 / トロンビン / エドキサバン / FXa / 組織因子 / 凝固Xa因子 |
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| Outline of Research at the Start |
肝虚血再灌流障害は未だに解決されていない課題である. その大きな原因の一つとして, 血管内皮細胞障害による組織因子(TF)発現から始まり, 凝固第Xa因子(FXa)を介して, Thrombin活性に至るsignaling cascadeが存在し, このcascadeでkeyとなるTF, FXa, Thrombinを制御することで, 肝虚血再灌流障害におけるその作用機序についても解明する.
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| Outline of Final Research Achievements |
In mouse hepatic ischemia-reperfusion injury (IRI), a direct thrombin inhibitor (Dabigatran) protected endothelial cells from hepatic IRI by inhibiting thrombin-mediated cytotoxic signaling. Dabigatran also enhanced endogenous TM on endothelial cells, which inactivated excess HMGB-1 secreted by endothelial cells in response to hepatic IRI. Ultimately, reduced infiltration of HMGB-1 outside the sinusoids protected hepatocytes.
In mice hepatic IRI, coagulation factor Xa inhibitor (Edoxaban) improved hepatic IRI by protecting against microthrombosis in the sinusoids and by suppressing FXa-PAR-2-induced inflammation in sinusoidal endothelial cells.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
Thrombinと凝固Xa因子を阻害し、凝固と炎症反応をともに抑制することで、肝IRIだけでなく, 敗血症等への治療の応用が可能となる。また今回使用した阻害剤は、すぐに臨床応用可能であり、周術期使用で過度の凝固機能抑制からの出血が危惧されるが、すでに特異的拮抗剤も開発されている事から、有望な治療薬となり得る。この得られる成果の学術的、治療学的意義は非常に大きく、特に末期肝不全患者に対する臓器移植のドナープール拡大や、高度進行肝細胞癌および胆管癌患者において、手術適応拡大や、周術期管理などの安全性の向上を図ることが可能となり、世界的に大きなインパクトを与えるものと考える。
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