オルガノイド培養を応用した大腸癌に対する次世代個別化医療の実現に向けて
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21K08679
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
唐澤 秀明 東北大学, 大学病院, 助教 (30547401)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大沼 忍 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70451565)
山村 明寛 東北大学, 大学病院, 助教 (30814678)
黒羽 正剛 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (70709469)
小峰 啓吾 東北大学, 大学病院, 助教 (10725807)
岡村 容伸 東北大学, 未来型医療創成センター, 助教 (00837495)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 大腸癌 / オルガノイド / MAPK / ERK阻害薬 / 個別化医療 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、癌化学療法における個別化医療が推進され、遺伝子変異に基づくコンパニオン診断を利用した遺伝子パネル検査が臨床応用されてきた。しかしながら費用は高く、薬剤投与に至る確率が低い等、課題が多いのが現状である。申請者らは“オルガノイド培養”に着目し、臨床応用を目指して研究を行っているが、短期間かつ低コストに抗がん剤感受性を予測可能な、遺伝子パネル検査と双璧をなす次世代ツールとなる可能性を強く感じている。本研究では大腸癌オルガノイド感受性試験の臨床応用に向けて、①細胞障害性薬剤に対するエビデンスの創出、②分子標的薬に対するオルガノイド感受性試験の優位性を明らかにすることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
大腸癌の発生・進行においてMAPK経路は重要な役割を果たしており、BRAFやRASなどの遺伝子変異によって活性化されることが知られている。MAPK経路の下流にあるERKを阻害するERK阻害薬（SCH772984）は、BRAFやKRAS変異のある癌細胞株に増殖抑制効果が示されているが、ヒトに対する有効性は証明されていない。一方、組織をin vitroで再現する技術としてオルガノイド培養が近年開発され、その薬剤感受性試験は臨床経過と相関すると報告されている。本研究では、大腸癌組織におけるMAPK経路の遺伝子変異がオルガノイドによるSCH772984の感受性を規定するかどうかを検証した。はじめに、14種類の大腸癌細胞株を用いて、SCH772984の薬剤感受性試験を行った。その結果、全てのBRAF変異細胞株で感受性を認めたが、KRAS変異細胞株は半数が耐性であった。次に、大腸癌切除検体を用いてオルガノイド培養を行った。腫瘍と対になるオルガノイドの遺伝子変異を次世代シークエンス（NGS）を用いて解析した結果、腫瘍で検出された遺伝子変異の98～99％がオルガノイドと重複していた。13症例の大腸癌切除検体より培養したオルガノイドに対してSCH772984の薬剤感受性試験を行ったところ、BRAFまたはKRAS変異症例の7例中6例がSCH772984に感受性を示し、BRAF・KRAS野生型の6例中5例は耐性であった。BRAF・KRAS遺伝子変異の有無により、オルガノイドのSCH772984感受性を予測できる傾向を認めたが、必ずしも一致しない症例も存在しており、遺伝子変異に基づくアプローチはあくまでも感受性予測に留まると考えられた。オルガノイドによる薬剤感受性試験は遺伝子変異に基づく治療戦略の限界を補填し、より精度の高い個別化医療へ貢献できる可能性を秘めていると考えた。
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
