化学療法とIL-18 阻害抗体の併用による膵がん治療に向けた基盤的研究
| Project/Area Number |
21K08753
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
田島 義証 島根大学, 医学部, 客員研究員 (20264228)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内田 有紀 島根大学, 医学部, 特別協力研究員 (60868719)
浦野 健 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (70293701)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 膵がん / 抗IL-18活性化断端抗体 / 5-フルオロウラシル / パイロトーシス / 炎症性サイトカイン / インターロイキン-18 / 活性化断端抗体 / モノクローナル抗体 / 化学療法 / IL-18 阻害抗体 |
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| Outline of Research at the Start |
膵がんは、今日においても治療困難ながんの一つであり、有効な治療手段の開発が求められている。膵がん治療に用いられる抗がん剤5-FUは膵がん細胞内で炎症性サイトカインの一つであるIL-18の「活性型」（活性型 IL-18）を誘導する。治療と共に炎症が惹起され、抗がん効果を減弱させている可能性がある。5-FU と IL-18 阻害抗体を併用する新しい膵がん治療法の可能性を示すこと、また膵がん組織における「活性型 IL-18」の発現状態を正確に調べ、診断応用への可能性を示す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がんは治療困難ながんの一つであり、有効な治療手段の開発が求められている。炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン-18（IL-18）は、細胞内でタンパク質分解酵素caspase-1/4により切断され、はじめて活性型IL-18となり、細胞外に分泌され炎症を惹起する。IL-18は、膵がんの発症や進展に寄与するという報告があるが、がん局所におけるIL-18発現の詳細や治療対象としての可能性については不明である。一方、膵がん治療に用いられる抗腫瘍薬5-フルオロウラシル（5-FU）は膵がん細胞内で活性型 IL-18を誘導する。治療と共に炎症が惹起され、抗がん効果を減弱させている可能性がある。本研究課題では、特に患者予後の非常に悪い膵がんに着目し、がん細胞やがん微小環境に対するIL-18の役割を明らかにするとともに、5-FUとIL-18阻害抗体を併用する新しい膵がん治療法の可能性を示すことである。
我々はヒトIL-18タンパク質の活性化断端のみを認識し、機能阻害効果を有する抗ヒトIL-18抗体を作製し、報告した。ヒト膵がんCapan-2細胞株で5-FU処理によるIL-18活性化が以前観察されていることから、作製した抗IL-18活性化断端抗体を用いて、抗がん剤5-FU処理による別のヒト膵がん細胞株MIA PaCa-2におけるヒトIL-18活性化機構を検討した。
その結果、膵がん細胞の低栄養微小環境と抗腫瘍薬5-FUによる治療の両方が、炎症性細胞死であるパイロトーシスを介して、IL-18活性化による炎症を誘導している可能性を突き止めた。このIL-18の活性化による炎症が膵がん微小環境に影響を与え、膵がんの進展に寄与するかどうかは本研究においてもまだ最終結論には至っていないが、化学療法とIL-18 阻害抗体の併用による新しい膵がん治療の可能性を導き出すことができた。
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Report
(3 results)
Research Products
(23 results)
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[Journal Article] Monoclonal Antibody Against Mature Interleukin-18 Ameliorates Colitis in Mice and Improves Epithelial Barrier Function2023
Author(s)
Shuji Ikegami,Keiko Maeda,Takeshi Urano,Jingxi Mu, Masanao Nakamura, Takeshi Yamamura, Tsunaki Sawada, Eri Ishikawa, Kenta Yamamoto, Hisanori Muto,Akina Oishi, Tadashi Iida, Yasuyuki Mizutani, Takuya Ishikawa,;Naomi Kakushima,Kazuhiro Furukawa,Eizaburo Ohno, Takashi Honda, Masatoshi Ishigami,Hiroki Kawashima
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Journal Title
Inflammatory Bowel Diseases
Volume: 12
Issue: 8
Pages: 1353-1366
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Primary Extragastrointestinal Stromal Tumor of Greater Omentum with Intraperitoneal Bleeding2021
Author(s)
Kataoka Masatoshi、Saitoh Tsukasa、Kawashima Kousaku、Yazaki Tomotaka、Sonoyama Hiroki、Okimoto Eiko、Oka Akihiko、Mishima Yoshiyuki、Mishiro Tsuyoshi、Oshima Naoki、Shibagaki Kotaro、Tobita Hiroshi、Moriyama Ichiro、Ishimura Norihisa、Nagase Mamiko、Hirahara Noriyuki、Tajima Yoshitsugu、Ishihara Shunji
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Journal Title
Internal Medicine
Volume: 60
Issue: 21
Pages: 3413-3419
DOI
NAID
ISSN
0918-2918, 1349-7235
Year and Date
2021-11-01
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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