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NASHの肝線維化におけるマクロファージの活性化を介した組織線溶関連因子の役割

Research Project

Project/Area Number 21K08772
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research InstitutionHamamatsu University School of Medicine

Principal Investigator

荒川 友博  浜松医科大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (70581388)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岩城 孝行  浜松医科大学, 医学部, 准教授 (70509463)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
KeywordsNASH / 線溶 / プラスミノゲン / Plg-RKT / 高LDLコレステロール血症 / 脂質異常症 / マクロファージ / PAI-1
Outline of Research at the Start

NASHにおける組織の線維化は重症度と相関するが、線維化が病態の主因であるかについての線溶系の遺伝子改変動物を用いた包括的な検討は行われていない。また、マクロファージの活性化がNASHの病態に影響しているとされているが、その詳細はわかっていない。本研究では、線溶関連因子欠損マウスを用い、線溶関連因子がNASHの病態に及ぼす影響を検討し、マクロファージの活性化機構と線溶関連因子との関係の解明を行う。

Outline of Annual Research Achievements

近年、線溶阻害因子であるPAI-1がNASHのような組織の線維化病態において著増することなどが報告されている。NASHの肝線維化には、組織線溶と再生の繰り返しが関与しているとされており、線溶関連因子が肝線維化に関与している可能性が考えられる。我々は、高 LDL コレステロール血症のマウスモデルである Ldlr-/-/Apobec1-/-(LA)マウスおよびLAマウスからプラスミノゲンをノックアウトしたマウスを用い、プラスミノゲン欠損が肝線維化に及ぼす影響を検討し、プラスミノゲン欠損により、肝線維化が抑制されることを見出した。しかし、そのメカニズムはよくわかっていない。プラスミノゲンは、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子(uPA)または組織型PA(tPA)によって活性化され、プラスミンに変換される。最近、新規プラスミノゲン受容体であるPlg-RKT が、uPAやtPA によるプラスミノゲンの活性化に関与すること、炎症反応における単球/マクロファージの遊走において重要な役割を果たすことなどが報告されており、Plg-RKT が肝線維化に関与している可能性が考えられる。そこで、本年度は、LAマウスおよびLAマウスからPlgrktをノックアウトしたマウスを用い、Plgrkt欠損が肝線維化に及ぼす影響を検討した。生後2日目のマウスにストレプトゾトシン(STZ)を投与し、4週齢から高脂肪食を与え、10週齢まで飼育した後、肝臓を採取し、解析を行った。肝臓をHE染色し、NAFLD activity score(NAS)を用いてスコア化し評価したところ、LAマウスとPlgrkt欠損LAマウスのスコアに有意な差は認められなかった。また、肝臓をPSR染色し、線維化面積を測定し、肝線維化を評価した結果、LAマウスとPlgrkt欠損LAマウスの線維化割合に有意な差は認められなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

NASHの肝線維化とPlgrktの関連性について明らかにすることができた。

Strategy for Future Research Activity

各種線溶関連因子がNASHの肝線維化に及ぼす影響について、各種線溶関連因子欠損マウスを用いてさらなる解析を行う。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2022 2021

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Dasatinib suppresses atherosclerotic lesions by suppressing cholesterol uptake in a mouse model of hypercholesterolemia2022

    • Author(s)
      Takaba Masamitsu、Iwaki Takayuki、Arakawa Tomohiro、Ono Takaaki、Maekawa Yuichiro、Umemura Kazuo
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 149 Issue: 3 Pages: 158-165

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.04.009

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibition of plasminogen suppresses fibrosis and macrophage foaming in a nonalcoholic steatohepatitis mouse model2022

    • Author(s)
      Tomonari Yuki、Iwaki Takayuki、Arakawa Tomohiro、Umemura Kazuo
    • Journal Title

      Fundamental & Clinical Pharmacology

      Volume: - Issue: 5 Pages: 827-836

    • DOI

      10.1111/fcp.12774

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Plasminogen Deficiency Significantly Reduces Vascular Wall Disease in a Murine Model of Type IIa Hypercholesterolemia2021

    • Author(s)
      Iwaki Takayuki、Arakawa Tomohiro、Sandoval-Cooper Mayra J.、Smith Denise L.、Donahue Deborah、Ploplis Victoria A.、Umemura Kazuo、Castellino Francis J.
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 9 Issue: 12 Pages: 1832-1832

    • DOI

      10.3390/biomedicines9121832

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Inhibition of plasminogen suppresses fibrosis and macrophage foaming in a nonalcoholic steatohepatitis mouse model2022

    • Author(s)
      Iwaki Takayuki
    • Organizer
      Plasminogen Activation and Extracellular Proteolysis
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 高LDLコレステロール血症モデルマウスの動脈硬化に対する組織型プラスミノゲンアクチベータの影響2022

    • Author(s)
      荒川友博、岩城孝行、梅村和夫
    • Organizer
      第95回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Reducing cholesterol uptake by suppressing Sort1 by dasatinib in a hypercholesterolemic mouse model2021

    • Author(s)
      Masamitsu Takaba, Takayuki Iwaki, Tomohiro Arakawa, Takaaki Ono, Kazuo Umemura
    • Organizer
      第83回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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