免疫老化スコア化システムを用いた食道癌薬物療法の有効性予測

• Project/Area Number: 21K08785
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 吉村 清 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (30346564)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浅井 義之 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00415639) ; 角田 卓也 昭和大学, 医学部, 教授 (30275359) ; 平澤 優弥 昭和大学, 医学部, 助教 (30834121)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: がん免疫 / 加齢 / 免疫老化 / 腫瘍免疫 / 腸内細菌叢 / 循環腫瘍細胞 / 機械学習

Outline of Research at the Start

がん患者に対する薬物療法の年齢の制限・限界は、暦年齢とパフォーマンスステータスや血液生化学検査などの結果から判断されている。しかし、同じ年齢であっても、免疫老化の進んだ患者と進んでいない患者が存在し、年齢が患者の免疫学的観点からの薬物療法の限界を反映していない例も多い。そのため、申請者は、免疫に対する加齢の影響を客観的に評価するための指標が必要であると考えた。本研究では、切除不能食道がん患者のT細胞における免疫老化、免疫に強く影響を与える腸内細菌の加齢による変化、および、循環腫瘍細胞の免疫老化に影響を与える癌細胞の変化を測定し年齢層ごとに動態を解析し、機械学習を用いてこれらの変化を解析する。

Outline of Annual Research Achievements

高齢者への薬物療法の適応は暦年齢、PS、臓器機能、合併症などから総合判断される。加齢の影響を科学的に評価し、治療のリスクとベネフィットを予測する客観的指標はないため、新たな指標の確立が必要と考えられる。
免疫系は個体の加齢に伴って変化し、「免疫老化」と総称される。主に胸腺の退縮によってT細胞が最も影響を受けると考えられており、加齢に伴う慢性炎症も影響し、Naive T細胞の減少、Memory T細胞の増加、老化T細胞の増加などが報告されている。高齢者でも末梢血中のT細胞数は保たれるため、免疫老化はT細胞の量ではなく機能(質)の変化がメインと考えられている。免疫老化によって多面的にネオアンチゲンに対する応答性が低下しうることから、免疫老化はICIの作用にも負の影響を与える可能性がある。
急速な高齢化、ICIの導入により、高齢がん患者に対してICIが積極的に行われるようになってきた。ICI単剤療法、ICIとchemo therapyの併用療法が増えていくなかで、加齢の影響に関する新たな客観的指標が必要と考えた。がんの病勢、慢性炎症や免疫老化などを含む宿主の状態によって免疫疲弊・免疫老化の程度には個体差が生じるため、加齢による影響は大きく年齢階級別に差が生じやすいと考えられる。免疫ステータスを年齢階級別に評価することで、がん薬物療法の年齢限界に対する新たなバイオマーカーの創出につながると考えた。
病理診断で固形癌と診断されている38歳から88歳までの42名のがん患者から薬物療法開始前・２ヶ月時点でPBMC、便検体、唾液を採取した。免疫系は相互関係がある因子であるため、単因子だけでなく多因子での解析が必要と考え、Delong法を用いて解析した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究で以下が明らかになった。(1)Tcellはがん患者でも加齢とともに減少傾向を認めるが、CD4/8+ Tcellの比率は不変であったTcellのサブセットは（既報と同様に）、CD8+　Tcell においてNaive Tcellは加齢とともに減少傾向を認め、CD4+ T cellにおいてCentral memory T cellは加齢とともに増加傾向を認めた。
(2)治療の影響は、CD8+ T cellはcytotoxic agent投与後に高齢者ほど減少するが、ICI投与後には減少を認めない。また、CD4+ T cellはICI/Cytotoxic Agentいずれの投与後にも高齢者ほど増加した。
(3)臨床効果との関連は、irAE発症例はCD4+ T cellとCD4+ Central Memory T cellがICI投与後に増加・維持した症例に多かった。また、CD4+ Central Memory T cellはICI投与前・後ともに比率が高い症例ではirAE発症が多かった。同時に、同症例はDCRも良好であった。高齢者ほどCD4+ CM T cellは増加しており、ICI/Cytotoxic agent投与後に増加傾向を認めることから、ICIの作用においても免疫老化が影響している可能性が示唆された。
(4)PD-1は、CD8+ T cellで加齢とともに増加傾向を認めた。irAE発症群およびNon-Responder群(DCR・PFS不良)では、ICI投与後にCD8+ PD-1+ T cellは減少傾向であった。
(4b)Tim-3は、CD4/8+ T cellいずれも加齢とともにMFIが増強した。特にCD4+ T cellが優位であった。また、PFSが良好な症例ではICI投与後に上昇傾向を認めた。上記の統計学的解析を現在進めている。また、再検査により精度を高めている。

Strategy for Future Research Activity

現在本研究に関しては、免疫解析の部分を論文投稿中であり、一部追加実験を行った。さらに腸内細菌と老化に関しての研究を遂行中であり、一部を除き結果が出ており、論文作成中である。