肝胆膵領域癌におけるIRG1を介した抗炎症作用に基づく新規治療戦略
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21K08792
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
吉住 有人 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (90895856)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高屋敷 吏 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (30456024)
久保木 知 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (50571410)
細川 勇 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60623676)
酒井 望 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70436385)
大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | Tetraspanin15 / ADAM10 / Notch1 / EMT / CSC-like property / IRG1 / Tspan15 / 肝細胞癌 / 肝内胆管癌 |
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| Outline of Research at the Start |
肝胆膵領域癌は予後不良であり、新たな分子標的治療の開発が急務である。炎症性シグナルは癌の悪性度を高めるが、 STAT3やNF-κBを標的とした癌治療は臨床応用に至っていない。そこで炎症性シグナルを調節する新規標的因子としてIRG1に着目した。IRG1は抗炎症効果や抗菌効果をもたらすと共に、TCA cycleやミトコンドリア呼吸鎖の複合体IIを阻害するとされ、未だ十分に解明されていない。しかし、肝胆膵領域癌においてIRG1と腫瘍悪性度の関連を評価した研究は存在しない。よって本研究では肝胆膵領域癌におけるIRG1発現の意義を解明し、隣接非癌部の炎症性変化・腫瘍進展・発癌などへの関与を評価する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に肝内胆管癌のFFPE切片を用いた免疫染色やヒト肝内胆管癌細胞株であるHuCCT1とHuH28を用いたin vitroでの実験でTetraspanin15(Tspan15)がEMTの促進や癌幹細胞能の増強に関与することが実証されたので、今年度はどのようなメカニズムでそれらに関与するのかを明らかにするべく研究を実施した。既報ではTspan15はA disintegrin and metalloproteinase (ADAM10)の発現を制御するとされており、Tspan15とADAM10の関係について検討を行った。まず、肝内胆管癌の切除標本および肝内胆管癌細胞株においての蛍光免疫染色ではTspan15とADAM10が共に細胞質および細胞膜に発現してMERGEしており、共発現していることを確認した。次にWestern blottingおよびFlow cytometryを用いてTspan15の発現が変化した際のADAM10発現について評価した。Tspan15の発現が変化してもpro-ADAM10、いわゆる非活性型のADAM10発現は変化しなかったが、細胞表面のADAM10、いわゆる活性型のADAM10の発現は有意に変化した。また既報ではADAM10はNotch1の細胞外ドメインをsheddingすることにより、Notch1のsignal伝達に関与するとされており、Tspan15、ADAM10をknockdownした際の核内移行したNotch1の細胞内ドメインの発現をWestern blottingにて評価し、Notch1活性を検討した。Tspan15高発現株であるHuCCT1ではTspan15、ADAM10のknockdown後に核内のNotch1細胞内ドメインの発現が有意に減少した。以上より、Tspan15はADAM10を細胞膜表面へ輸送してADAM10を活性化させ、ADAM10の働きによりNotch1の細胞内ドメインを分離することでNotch1を活性化し、EMTの促進や癌幹細胞能の増強に関与することが明らかになった。
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Report
(3 results)
Research Products
(2 results)
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[Presentation] Tspan15は肝内胆管癌の予後不良因子であり, 化学療法抵抗性を誘導する2023
Author(s)
吉住有人, 久保木知, 高屋敷吏, 高野重紹, 鈴木大亮, 酒井望,細川勇, 三島敬, 小西孝宜, 西野仁恵, 仲田真一郎, 大塚将之
Organizer
第21回消化器外科学会大会
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