ロイコトリエン-リポキシゲナーゼ代謝系をターゲットとした新規血管病治療の探索研究
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21K08839
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
川井 陽平 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80802347)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古森 公浩 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40225587)
坂野 比呂志 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80584721)
児玉 章朗 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (10528748)
杉本 昌之 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00447814)
新美 清章 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (50467312)
池田 脩太 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (90836503)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ロイコトリエン-リポキシゲナーゼ系代謝物 / 動脈瘤 / 血管病 / 腹部大動脈瘤 / 内膜肥厚 / 動脈硬化 |
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| Outline of Research at the Start |
動脈硬化性疾患は、慢性炎症が関与していることが知られている。近年、気管支喘息の治療で用いられるロイコトリエン拮抗薬が心血管疾患に対する新たな創薬として標的となっている。動脈硬化において、ロイコトリエン-リポキシゲナーゼ系代謝物がマクロファージに作用することで炎症性作用を惹起し、動脈硬化の進展に寄与していることが報告されている。これを阻害するロイコトリエン拮抗薬が動脈硬化性疾患に対する新規治療戦略になりうる。
本研究の意義は、ロイコトリエン-リポキシゲナーゼ代謝系を抑制する薬物の血管病に関連する抗炎症作用に関して検討し、動脈瘤、閉塞性動脈硬化症に対する新たな治療戦略を提唱することにある。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ロイコトリエン-リポキシゲナーゼ系代謝物がマクロファージに作用することで炎症性作用を惹起し、動脈硬化の進展に寄与していることが報告されている。目的は、ロイコトリエン-リポキシゲナーゼ代謝系を抑制する薬物の血管病に関連する抗炎症作用に関して検討し、血管疾患に対する新たな治療戦略を提唱することにある。方法：マウスマクロファージを培養後、matrix metalloproteases(MMPs)やcytokinesの発現を誘導するためTNF-αで刺激した。その後、モンテルカストを含む培地を添加し、マクロファージからmRNAを抽出し、逆転写酵素にてcDNAを生成した後qPCRを用いて遺伝子発現解析を行った。添加濃度は投与なし(control)、2μM、20μMで行った。qPCR時にはGAPDH,MMP2,MMP9を使用した。GAPDH当たりの相対的発現量を比較することで評価した。結果：MMP2 (control vs 2μM vs 20μM; 0.94 vs 0.84 vs 0.64)、MMP9 (control vs 2μM vs 20μM; 26.7 vs 28.2 vs 18)であり、これらはcontrolに対して20μMで有意に遺伝子発現が抑制された(p<0.05)。結論：In vitroでは、モンテルカスト投与でMMP2及びMMP9の遺伝子発現は有意に抑制され、マクロファージに対する動脈瘤関連因子の抑制効果を確認することができた。マウス動脈瘤モデルの作製：24週以上の雄のApolipoproteinE-/-マウスの皮下に浸透圧ポンプを植え込み、アンギオテンシンⅡ(1000ng/kg/min)を持続皮下注しマウス動脈瘤モデルを作製した。毎週エコーを行い、瘤径の確認を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
ロイコトリエン-リポキシゲナーゼ代謝系を抑制する薬物であるモンテルカストの投与により、in vitroにおいて動脈瘤形成に関与するとされるMMP2、MMP9の遺伝子発現が有意に抑制されたことを示すことができた。さらにマウス腹部大動脈瘤モデルを作製することができた。しかし、その他の動物モデル(poor run offモデル、ステント留置モデル)の作製には至っておらず、ロイコトリエン-リポキシゲナーゼ代謝系を抑制する薬物の効果に関する検討については開始されていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
動物モデルを使用して大動脈瘤拡大抑制効果や内膜肥厚抑制効果などを調べる実験が必要と考えられた。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Epicardial adipose tissue volume is associated with abdominal aortic aneurysm expansion.2022
Author(s)
Kawai Y, Banno H, Sato T, Ikeda S, Tsuruoka T, Sugimoto M, Niimi K, Kodama A, Matsui K, Matsui S, Komori K.
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Journal Title
J Vasc Surg.
Volume: Jun 1
Issue: 5
Pages: 1253-1260
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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