非小細胞肺癌におけるドライバー遺伝子と細胞周期関連遺伝子を標的とした治療開発
Project/Area Number |
21K08889
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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Research Institution | Oita University |
Principal Investigator |
小副川 敦 大分大学, 医学部, 准教授 (90432939)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮脇 美千代 大分大学, 医学部, 講師 (30404388)
杉尾 賢二 大分大学, 医学部, 教授 (70235927)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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Keywords | EGFR遺伝子変異陽性肺癌 / 細胞周期 / 上皮成長因子受容体 / 肺腺癌 / 非小細胞肺癌 / EGFR / cell cycle |
Outline of Research at the Start |
EGFR遺伝子変異陽性肺癌は、1次治療として第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブの単剤療法が奏効し、約1.5年の無増悪生存が示されている。 しかし、有効な2次治療がないため、治療成績の向上には薬剤併用療法を主体とした1次治療の強化が重要と考えられる。CDK4/6阻害剤は細胞周期を標的とした初めての薬剤で、ホルモン受容体がドライバーである乳癌において内分泌療法との相乗効果が示されている。 本研究では、ドライバー陽性肺癌の臨床検体やPDOを用いた薬剤併用試験を通じて、細胞周期を標的とした薬剤併用の効果と、そのシグナル伝達阻害メカニズムを解明し、新たな治療戦略の開発を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
EGFR変異陽性肺癌切除症例におけるcyclinD1の発現と臨床病理学的背景や予後との関連を明らかにすること、EGFR変異陽性肺癌細胞株におけるEGFR-TKIとCDK4/6阻害剤の併用効果を検討することを目的とし、以下の解析を行った。Cyclin D1免疫組織化学染色を行った83例のうち、54例について、スライドの腫瘍組織を顕微鏡で撮影、解析ソフトウェア(BZ-H4C)を用いて陽性細胞数を自動計算した。計算後、各画像は目視で確認、補正し、Cyclin D1の発現と臨床病理学的背景因子との関連を検討した。また、EGFR変異陽性肺細胞株(H1650、H1975、PC9)にAbemaciclib (CDK4/6阻害剤)とOsimertinib (EGFR-TKI)を単剤、または併用して投与し、PIとEdUによる2重染色を行い、フローサイトメーターで蛍光シグナルを計測した後、G1/S/G2+M期の割合をFlowJoで解析した。【結果と考察】陽性割合の平均値が50%であったため、50%をカットオフとして高発現群、低発現群に群分けした。臨床背景では、女性と非喫煙者でcyclinD1高発現の症例が多く見られた。病理学的因子やEGFR変異のサブタイプでは、有意差を認めなかった。術後無再発生存曲線では、高発現群は低発現群よりも予後良好な傾向にあった。細胞株の検討では、PIとEdUの二重染色の結果、いずれの細胞株においてもAbemaciclib単剤投与時と2剤併用時に、S期の割合が減少した。Osimertinib単剤投与下でもS期の減少は見られたが、Abemaciclib投与下ではS期は更に減少し、2剤併用下ではS期はほぼ消失した。cyclin D1高発現群で、女性、非喫煙者が多く予後良好であるという結果をうけて、その要因・機序に関して臨床検体及び細胞株を用いた研究を継続する。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EGFR遺伝子変異陽性肺癌において、cyclin D1の発現とその意義が予想より複雑であることが判明したため、既存の細胞株による検討の他に実験を行う必要が出てきた。
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Strategy for Future Research Activity |
臨床検体を用いた解析について、症例数を追加する。 肺癌細胞株の他に、遺伝子導入正常上皮細胞株、乳癌細胞株を用いた検討を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)