BRAF non-V600E変異陽性肺癌に対する新規治療法の開発
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21K08893
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
湯川 拓郎 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80388975)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猶本 良夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00237190)
深澤 拓也 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20379845)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 腺癌 / BRAF / 分子標的 / 肺腺癌 / BRAF V600E |
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| Outline of Research at the Start |
BRAF V600Eは、肺癌の主要なドライバー変異の一つであり、陽性患者に対してBRAF阻害剤とMEK阻害剤の併用療法が承認されている。一方、世界では多くの患者がV600E以外のBRAF変異: non-V600E を持つ肺癌で死亡しており、新規治療法開発が望まれる。近年の分子生物学的検討からnon-V600Eの中にも、キナーゼ活性を持つものがあることが分かってきた。
本研究において、BRAF non-V600E陽性肺癌に対する有効な抗腫瘍効果誘導法をin vitroで明らかにし、さらに肺癌Xenograftモデルマウスおよび患者由来肺癌オルガノイドを用いた検証を行うことで新規治療法開発のための基礎検討を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
BRAFは、EGFR、ALK、ROS1fusion、RET fusionなどと同様に肺癌の重要なドライバー遺伝子である。最も多いBRAF変異はV600E（41%）であるが、K601E、D594G、G469Aなど他のnon-V600E変異も多く検出されている。本邦においてはBRAF V600E 陽性肺癌に対して、BRAF阻害剤: ダブラフェニブとMEK阻害剤:トラメチニブ併用療法の有効性が報告され、2018年3月に国内承認されている。一方で、BRAF non-V600E変異を持つ肺癌に対する治療法は未確立である。non-V600E変異は、さらに野生型BRAFと二量体を形成し、下流シグナルを活性化できる活性中間型、そして野生型CRAFと二量体を形成し、弱い活性を誘導する不活型に大別される。
これまでの結果から、２種のBRAF阻害剤: ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、そしてMEK阻害剤：トラメチニブ、ビニメチニブは、活性中間型BRAF G469Aを持つ肺腺癌株: H1395、H1775、そして不活化型BRAF G469Aを持つ肺腺癌株: H1666に対し、いずれもBRAF V600Eをもつ肺腺癌株: HCC364に比べ低い抗腫瘍効果を誘導した。また不活化型を持つH1666に対しては、トラメチニブが感受性を示したのみで、他の３剤へは抵抗性が見られた。上記薬剤の併用効果の検討において、BRAF阻害剤:エンコラフェニブとMEK阻害剤：トラメチニブ、さらにトラメチニブとEGFR阻害剤：セツキシマブの併用はH1775およびH1666に対し、それぞれの単独より強い抗腫瘍効果を誘導した。またこの効果は、活性中間型BRAF G469Aを持つ肺腺癌オルガノイドPDT-LUAD#5においても確認された。
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Report
(3 results)
Research Products
(4 results)
