| Project/Area Number |
21K08898
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐藤 雅昭 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00623109)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
漆山 博和 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20725303)
寺崎 泰弘 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50332870)
寺島 裕也 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (90538729)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
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| Keywords | 肺移植 / 拒絶 / マクロファージ / 拒絶反応 / 慢性拒絶 / ケモカイン |
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| Outline of Research at the Start |
肺移植後の慢性拒絶は，肺移植患者の長期生存を妨げる最大の要因であり、慢性炎症から線維化に至る過程の制御が重要である．
本研究では慢性拒絶を起こした組織内に多く浸潤し、その役割が十分わかっていないマクロファージに着目して次の研究を進める：①肺移植後慢性拒絶患者、類似病態を呈する骨髄移植後肺慢性GVHD患者の剖検検体・再肺移植時の摘出肺検体を用いた観察研究．②ラット肺移植慢性拒絶モデルを用いた炎症・線維化の過程におけるマクロファージの浸潤に関連する因子の観察．③マクロファージの遊走活性化に関わるCCR2,CCR5の細胞内ドメインに結合するFROUNTの阻害薬のラットモデルにおける効果の研究．
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺移植後の急性拒絶反応は、長期生命予後に影響を及ぼす慢性拒絶の危険因子となり得る。近年、本拒絶の病態解明が進み、リンパ球のみならずマクロファージによっても惹起される可能性が提唱されている。抗酒癖薬であるジスルフィラム （Disulfiram, DSF）は、マクロファージの細胞遊走シグナルを促進する細胞内制御分子 FROUNT の阻害薬である。
今回、DSF をラット肺移植後急性拒絶モデルに投与しvehicleコントロールと比較したところ、各群の A grade スコア（末梢肺での拒絶スコア）の中央値は各々、コントロール群で Grade A2.5、DSF群でGrade A2 であり、両群間で差はなかった（p=0.321）。しかし気道の拒絶を表すB grade はコントロール群で Grade B2R、DSF群でGrade B1RでありB grade は両群間で統計学的に有意差が認められた （p=0.0031）。免疫染色では、CD68 陽性マクロファージ数と CD3 陽性 T 細胞 数は、DSF群においてコントロール群よりも優位に少なかった（p=0.0001, p=0.0029）。移植肺の気管支肺胞洗浄中のマクロファージの割合はDSF群で有意に少なかった（p=0.032）。発現変動遺伝子の検出（DEG 解析）ではDSF群の炎症性サイトカイン IL-6 の遺伝子発現低下やマクロファージ関連遺伝子(CD86, CD163)の発現低下、関連ケモカイン（CCL2, CCL7)の発現低下がみられ、抗炎症サイトカインIL-10の遺伝子発現の上昇傾向を認めた。
以上より、本研究ではラット肺移植モデルにおいて、DSF投与によるマクロファージの遊走抑制とリンパ球性細気管支炎（気管支の拒絶）の軽減が得られることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
メインの実験を終了し、現在、論文を投稿準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
論文をまとめpublicationを行う予定である。必要に応じて追加実験を検討する。
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