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肺移植術後の気道過敏性亢進に関与する非翻訳RNAとその標的分子種の同定

Research Project

Project/Area Number 21K08954
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 55050:Anesthesiology-related
Research InstitutionInternational University of Health and Welfare

Principal Investigator

花崎 元彦  国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (60379790)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 千葉 義彦  星薬科大学, 薬学部, 教授 (00287848)
安藤 祐介  城西大学, 薬学部, 助教 (10805881)
倉橋 清泰  国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (50234539)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords虚血再潅流傷害 / 肺移植 / 麻酔薬 / マイクロRNA / RhoA/ROCK / RhoA/Rho-kinase / 気道過敏性 / 非翻訳RNA
Outline of Research at the Start

研究代表者は肺移植術の周術期管理で喘息の既往があるドナーから既往のないレシピエントへの移植後にレシピエントが喘息を発症した症例を経験した。このような報告は散見されるが、脱神経や炎症だけでなく移植肺という局所にも特有の機構の存在が示唆され、これらが複合した結果であると考えられる。
これまでの研究成果よりRhoA-ROCK系による Ca2+感受性亢進機構、虚血再潅流傷害時のRhoA-ROCK系亢進がこのメカニズムの鍵と考えられる。
本研究は気道過敏性亢進、虚血再潅流傷害の機序と制御法を分子生物学的、遺伝子学的に解明することで、より多くの移植の機会を提供し成績を向上させることを目指すものである。

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画は、肺虚血再潅流傷害後に認められる気管支平滑筋過敏性 (bronchial smooth muscle hyperresponsiveness: BHR) 形成のメカニズムについてmicroRNA (miRNA) あるいはlong non-coding RNA (lncRNA) レベルまで検討を行い、過剰収縮の根幹となるRhoA/ROCK系亢進との関連性を明らかにすることを目標としている。
研究代表者らが開発した細胞レベルで虚血状態を模倣する低酸素下培養システムを利用し、RNA-Seq解析を用いてnon-coding RNAsを含む各種遺伝子発現変動について網羅的解析を試みたところ、低酸素暴露により各種non-coding RNAの発現変動とともにある種のシグナル経路の著明な亢進が認められることを前年度までに確認した。本年度は、低酸素暴露がRhoA/ROCK系に及ぼす影響について検討を行った。
培養ヒト気管支平滑筋細胞 (human bronchial smooth muscle cells: hBSMCs) を通常酸素濃度下 (21% O2) および低酸素条件下 (5% O2および1% O2) にて培養したところ、1% O2暴露によりROCK1およびROCK2のmRNA発現レベルが有意に増大した。一方、RhoA mRNAレベルには発現変化が認められず、RhoAタンパク質発現も正常レベルであり、研究代表者等の過去のin vivo虚血再灌流モデルとの不一致が生じた。
したがって、低酸素状態に加えて、in vivo虚血再灌流時に変動する他の因子がRhoA up-regulationに関与している可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

おおむね順調に進展していたが、上述の通り、研究代表者らの従来の報告とは一致しないデータが得られ、その再現性確認に想定外の時間を要した。そのため、本研究課題の次年度への延長を考慮した。

Strategy for Future Research Activity

上述の通り、低酸素刺激のみではin vivo虚血再灌流モデルで認められるRhoA up-regulationを再現することができなかった。一方、これまでのRNA-Seq解析結果よりLEPやADN1、MT3等の遺伝子が酸素濃度依存的に増加することも見出しており、これらの遺伝子産物による共刺激がRhoA発現増大に必須である可能性が考えられる。低酸素とこれら因子の共培養条件下で検討を行うことにより、この点について証明していく予定である。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Extracellular acidification attenuates bronchial contraction via an autocrine activation of EP2 receptor: Its diminishment in murine experimental asthma2024

    • Author(s)
      Chiba Yoshihiko、Yamane Yamato、Sato Tsubasa、Suto Wataru、Hanazaki Motohiko、Sakai Hiroyasu
    • Journal Title

      Respir Physiol Neurobiol

      Volume: 324 Pages: 104251-104251

    • DOI

      10.1016/j.resp.2024.104251

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Altered renin-angiotensin system gene expression in airways of antigen-challenged mice: ACE2 downregulation and unexpected increase in angiotensin 1?72023

    • Author(s)
      Chiba Yoshihiko、Ito Mana、Ando Yusuke、Ueda Chihiro、Yamashita Michio、Suto Wataru、Ishizaka Shota、Torizuka Ai、Watanabe Chie、Takenoya Fumiko、Hanazaki Motohiko、Sakai Hiroyasu
    • Journal Title

      Respir Physiol Neurobiol

      Volume: 316 Pages: 104137-104137

    • DOI

      10.1016/j.resp.2023.104137

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hyperresponsiveness to Extracellular Acidification-Mediated Contraction in Isolated Bronchial Smooth Muscles of Murine Experimental Asthma.2022

    • Author(s)
      Chiba Y, Yamane Y, Sato T, Suto W, Hanazaki M, Sakai H.
    • Journal Title

      Lung

      Volume: 200 Issue: 5 Pages: 591-599

    • DOI

      10.1007/s00408-022-00558-7

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased Gene expression of CCL2/CCR2 axis in bronchial smooth muscles of allergen-challenged mice2021

    • Author(s)
      Chiba Yoshihiko、Okumura Kaori、Tamaki Sayuri、Yasuhara Yurika、Suto Wataru、Hanazaki Motohiko、Sakai Hiroyasu
    • Journal Title

      Respiratory Physiology & Neurobiology

      Volume: 289 Pages: 103669-103669

    • DOI

      10.1016/j.resp.2021.103669

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 低酸素暴露気管支平滑筋細胞におけるleptin産生の亢進2023

    • Author(s)
      石坂勝太、安藤祐介、山﨑智貴、渡辺知恵、酒井寛泰、花崎元彦、千葉義彦
    • Organizer
      第65回日本平滑筋学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 低酸素条件下培養細胞を用いた肺移植後気道過敏性に関与する非翻訳RNAの同定2023

    • Author(s)
      花崎元彦、千葉義彦、倉橋清泰
    • Organizer
      第13回国際医療福祉大学学会学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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