肺高血圧発症における内皮選択的ずり応力反応転写因子ATOH8の役割

• Project/Area Number: 21K09043
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55060:Emergency medicine-related
• Research Institution: Suzuka University of Medical Science (2022-2023); Mie University (2021)
• Principal Investigator: 丸山 一男 鈴鹿医療科学大学, 保健衛生学部, 教授 (20181828)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 澤田 博文 三重大学, 医学系研究科, 講師 (30362354) ; 丸山 淳子 鈴鹿医療科学大学, 医用工学部, 教授 (50263017) ; 三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
• Keywords: ATOH8 / 肺高血圧 / モノクロタリン / Sugen / hypoxia

Outline of Research at the Start

肺高血圧は、肺血管の収縮と、肺血管壁の肥厚により、右心室に負荷が発生し、右心不全から生命の危機に至る疾患であるが、決定的治療は未だ開発されていない。その病態として、血管内皮細胞の機能的、構造的異常が知られている。本課題では、ATOH8は、atonal homolog 6(Hath6)ともいわれる、内皮選択的ずり応力反応転写因子の、実験的肺高血圧発症に対する関与を調べ、この転写因子が治療ターゲットになりうるかを解明する。

Outline of Annual Research Achievements

ATOH8（human atonal homolog 6, Hath6と同義）は、内皮選択的ずり応力反応転写因子であり、bone morphogenetic protein(BMP)で誘導される転写因子である。ATOH8の欠損マウスでは、慢性低酸素暴露による肺高血圧の発症が抑制されることが申請者を含むグループから報告されている（Science Signaling 201９）。ATOH８が欠損していると肺高血圧になるということは、逆に考えると、肺高血圧患者や実験的肺高血圧モデルでは、ATOH８が低下していて、ATOH８を上昇させる操作は、肺高血圧の発症を抑制するかもしれない。２２～２４年度の研究で、Ｓｕｇｅｎ／hupoxia肺高血圧モデルでは、肺におけるATOH8の発現に変化は認められなかった。Sugen/hypoxiaモデルは、SUGEN5416皮下注後慢性低酸素暴露3週→空気下飼育で、肺血管の内膜増殖が発生する肺高血圧モデルである。一方、モノクロタリン肺高血圧モデルでは、ATOH8の発現低下が認められた。肺高血圧モデル間において、ATOH8の発現に差を認めるという結果は、肺高血圧発症におけるATOH8の関与は、肺高血圧という病態の下流に位置する可能性を示唆している。つまり、全ての肺高血圧に共通の発症原因というより、病態によって関与の度合いが異なる可能性がある。本課題では、実験的肺高血圧の病態として、ATOH8の発現低下が、肺血管平滑筋の肥大・増殖・新生という、肺血管の器質的異常に関与することを明らかにする点に特色があるのだが、モデル差があるということは、ATOH８の役割が限定的ある可能性が出てきた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の仮説では、肺高血圧の原因に関わらず、ATOH８は低下していると予想したが、Sugen/hypoxiaモデルでは変化なく、モノクロタリンモデルでは低下した。もともとの仮説を導き出したモデルは、マウスの慢性低酸素暴露モデルであった。モデルの違いによりATOH8の動きが異なるとは予想していなかった。

Strategy for Future Research Activity

肺高血圧モデルの違いにより、ATOH8の発現に差を認めることについて、多方面から考察す必要がある。

Research Products

• [Journal Article] Role of BMPR2 Mutation in the Development of RV Failure in Rat Experimental Pulmonary Hypertension K (2023)
  • Author(s): azunobu Ohya, Hirofumi Sawada, Yoshihide Mitani, NAOKI TSUBOYA, Mami Takeoka, Noriko Yodoya, Hiroyuki Ohashi, Hiromasa Ito, Ryuji Okamoto, Kaoru Dohi, Tomoji Mashimo, Kazuo Maruyama and Masahiro Hirayama
  • Journal Title: Circulation Volume: 148 Issue: Suppl_1
  • DOI: 10.1161/circ.148.suppl_1.17226
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lung damage created by high tidal volume ventilation in rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension (2022)
  • Author(s): Masako Kawai 1 2 , Erquan Zhang 1 3 , Jane Chanda Kabwe , Amphone Okada , Junko Maruyama , Hirofumi Sawada , Kazuo Maruyama
  • Journal Title: BMC Pulmonary Medicine Volume: 78 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1186/s12890-022-01867-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Perinatal hypoxia aggravates occlusive pulmonary vasculopathy in SU5416/hypoxia-treated rats later in life (2022)
  • Author(s): Oshita H, Sawada H, Mitani Y, Tsuboya N, Kabwe JC, Maruyama J, Yusuf A, Ito H, Okamoto R, Otsuki S, Yodoya N, Ohashi H, Oya K, Kobayashi Y, Kobayashi I, Dohi K, Nishimura Y, Saitoh S, Maruyama K, Hirayama M
  • Journal Title: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2022 Aug 1;323(2):L178-L192. Volume: 323 Issue: 2 Pages: 178-192
  • DOI: 10.1152/ajplung.00422.2021
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical Characteristics of Mechanically Ventilated Patients Treated in Non-ICU Settings in a Rural Area of Japan (2022)
  • Author(s): Iwashita Y, Morimoto S, Koyabu S, Maruyama K, Imai H.
  • Journal Title: Cureus. 2022 Jan 4;14(1):e20931. doi: 10.7759/cureus.20931. eCollection 2022 Jan. Volume: 14
  • DOI: 10.7759/cureus.20931
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Model difference in the effect of cilostazol on the development of experimental pulmonary hypertension in rats (2021)
  • Author(s): Ito T、Zhang E、Omori A、Kabwe J、Kawai M、Maruyama J、Okada A、Yokochi A、Sawada H、Mitani Y、Maruyama K
  • Journal Title: BMC Pulmonary Medicine Volume: 21 Issue: 1 Pages: 377-377
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01710-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Isoquinoline-Sulfonamide Compound H-1337 Attenuates SU5416/Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Rats. (2021)
  • Author(s): Shoji H, Yoshida Y, Sanada TJ, Naito A, Maruyama J, Zhang E, Sumi K, Sakao S, Maruyama K, Hidaka H, Tatsumi K.
  • Journal Title: Cells. Volume: 11 Issue: 1 Pages: 66-66
  • DOI: 10.3390/cells11010066
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of BMPR2 Mutation in the Development of RV Failure in Rat Experimental Pulmonary Hypertension (2023)
  • Author(s): Kazunobu Ohya, Hirofumi Sawada, Yoshihide Mitani, NAOKI TSUBOYA, Mami Takeoka, Noriko Yodoya, Hiroyuki Ohashi, Hiromasa Ito, Ryuji Okamoto, Kaoru Dohi, Tomoji Mashimo, Kazuo Maruyama and Masahiro Hirayama
  • Organizer: American Heart Association 2023 Abstract 17226
  • Int'l Joint Research