肺高血圧発症における内皮選択的ずり応力反応転写因子ATOH8の役割
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21K09043
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55060:Emergency medicine-related
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| Research Institution | Suzuka University of Medical Science (2022)
Mie University (2021) |
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Principal Investigator |
丸山 一男 鈴鹿医療科学大学, 保健衛生学部, 教授 (20181828)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤田 博文 三重大学, 医学系研究科, 講師 (30362354)
丸山 淳子 鈴鹿医療科学大学, 医用工学部, 教授 (50263017)
三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 肺高血圧 / ATOH8 / モノクロタリン / Sugen / hypoxia |
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| Outline of Research at the Start |
肺高血圧は、肺血管の収縮と、肺血管壁の肥厚により、右心室に負荷が発生し、右心不全から生命の危機に至る疾患であるが、決定的治療は未だ開発されていない。その病態として、血管内皮細胞の機能的、構造的異常が知られている。本課題では、ATOH8は、atonal homolog 6(Hath6)ともいわれる、内皮選択的ずり応力反応転写因子の、実験的肺高血圧発症に対する関与を調べ、この転写因子が治療ターゲットになりうるかを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、モノクロタリン誘起肺高血圧モデル（MCT）について検討した。モノクロタリン６０ｍｇ/ｋｇ皮下注後２１日後に検討した。対照群に比し、ＭＣＴでは、右心室収縮期圧が高く, 平均肺動脈圧が高く（４０ｍｍHg vs。１８ｍｍHg）、心拍出量、大動脈圧に差を認めず、右心室肥大を認めた。肺組織でのATOH8の発現を、ホモゲナイズした全肺組織に対するPCRで検討したところ、MCT肺高血圧ラットでは、対象群に比し、有意な低下を認めた。肺高血圧では、ATOH８の発現が低下していると予測したが、MCT肺高血圧ラットでは、ｍRNAレベルでの低下が確認できた。ATOH8（human atonal homolog 6, Hath6と同義）は、内皮選択的ずり応力反応転写因子であり、bone morphogenetic protein(BMP)で誘導される転写因子である。BMPの受容体（BMPR２）変異は、肺高血圧に伴う場合があるため、BMPの作用が低下していれば、ATOH8の発現も低下することが予想される。つまり、BMPの肺高血圧に対する影響は、ATOH8の発現を介する可能性がある。我々はこれまで、ATOH8欠損マウスでは、慢性低酸素暴露による肺高血圧の発症が増強することを報告した（Science Signaling 2019）。このことから、ATOH８の発現低下が肺高血圧発症もしくは増強に関与すると推測される。今年度は、マウスにおける低酸素暴露による肺高血圧に加えて、ラットにおけるモノクロ手リン誘起肺高血圧においても、ATOH8が関与する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度にSuHxモデルではATHO8の発現に変化ないことを見出したが、本年は、別の肺高血圧モデル（モノクロタリン誘起肺高血圧モデル）では、ATOH8の発現が低下することを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本課題では、４つの実験的肺高血圧ラットモデル（慢性低酸素肺高血圧ラット、炎症性肺高血圧モデルであるモノクロタリン肺高血圧ラット、内膜増殖モデルであるSugen/hypoxiaラットおよびBMP２R遺伝子改変ラット）を用いて、①正常肺および肺高血圧における肺血管内皮細胞および血管平滑筋細胞におけるATOH8の局在・発現量変化を明らかにし、②ATOH8刺激による、肺高血圧血管病変の抑制効果、抗炎症効果について、④NO-cGMP系腑活、炎症性サイトカイン・プロテアーゼ・BMPシグナル経路の関与を明らかにすることであった。本年度はモノクロタリン肺高血圧ラットについて結果を得た。同モデルでは、ATOH8の発現が低下していた。ATHO8の発現動態が、肺高血圧モデルによって差がある理由について検討する必要がある。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Perinatal hypoxia aggravates occlusive pulmonary vasculopathy in SU5416/hypoxia-treated rats later in life2022
Author(s)
Oshita H, Sawada H, Mitani Y, Tsuboya N, Kabwe JC, Maruyama J, Yusuf A, Ito H, Okamoto R, Otsuki S, Yodoya N, Ohashi H, Oya K, Kobayashi Y, Kobayashi I, Dohi K, Nishimura Y, Saitoh S, Maruyama K, Hirayama M
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Journal Title
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2022 Aug 1;323(2):L178-L192.
Volume: 323
Issue: 2
Pages: 178-192
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The Isoquinoline-Sulfonamide Compound H-1337 Attenuates SU5416/Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Rats.2021
Author(s)
Shoji H, Yoshida Y, Sanada TJ, Naito A, Maruyama J, Zhang E, Sumi K, Sakao S, Maruyama K, Hidaka H, Tatsumi K.
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Journal Title
Cells.
Volume: 11
Issue: 1
Pages: 66-66
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
