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The mechanisms of brain injury caused by cerebral ischemia/reperfusion via TRPM2 activation

Research Project

Project/Area Number 21K09081
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 55060:Emergency medicine-related
Research InstitutionTeikyo Heisei University

Principal Investigator

戸田 雄大  帝京平成大学, 薬学部, 講師 (30573852)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
KeywordsTRPM2 / 脳虚血再灌流障害 / 酸化ストレス / 脳梗塞
Outline of Research at the Start

脳梗塞の治療において、早い段階では、脳の血管に詰まった血栓を溶かし、血流を回復する方法が救命、およびその予後改善に一定の効果がある。しかし、血流が回復したにもかかわらず、その後遅れたタイミングで障害が起きる。この事は「脳虚血再灌流障害」と呼ばれ、問題となっており、かつ改善の余地が残されている。脳虚血再灌流障害にはTRPM2(活性化しすぎると生体に炎症などを引き起こすカルシウムチャネル)が関わっている。
この研究は、脳虚血再灌流障害にTRPM2がどうやって関わるかを研究し、明らかにすることを目的とする。これが分かれば、TRPM2の働きを抑える薬物が、脳梗塞の治療効果を飛躍的に高める可能性がある。

Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞の治療において、脳血管に詰まった血栓を溶かす方法が救命、およびその予後改善に効果がある。しかし、血栓溶解後に遅れたタイミングで脳組織障害が起きる「脳虚血再灌流障害」が、問題となっており、かつ改善の余地が残されている。脳虚血再灌流障害にはTRPM2(活性化しすぎると生体に炎症などを引き起こすCa2+チャネル)が関わっている。
この研究は、脳虚血再灌流障害にTRPM2がどうやって関わるかを研究し、明らかにすることを目的としている。
今年度は、まず脳虚血再灌流障害における、TRPM2活性化を介した脳の組織障害に関連する可能性の高い細胞種の探索を行った。WTおよびTrpm2欠損マウス由来のミクログリアを単離・培養し、①過酸化水素(H2O2)を添加、あるいは②NADPH oxidase(NOx:H2O2を産生する生体内の酵素)を活性化させることによる内因性にH2O2を増加させる実験を行った。その結果、H2O2を添加した群ではTRPM2を介したCa2+の増加は見られず、内因性にH2O2を増加させることによりTRPM2を介したCa2+流入が認めらた。これについては、当初の予備検討の結果に確証を得ることができた。興味深いことに、H2O2を添加する実験、およびNOxを活性化させる
実験共に、H2O2が存在する点に違いはない。従って、ミクログリアのTRPM2を介した脳組織障害には、活性化したNOxによる、H2O2を細胞内に取り込む何らかの因子の活性化が関与することが強く示唆された。次年度以降、その因子が何かを明らかにするとともに、ミクログリア阻害剤として基礎研究分野で広く使用されるようになったPLX3397を用いて、ミクログリアの脳虚血再灌流障害への関与について、明確にする。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

脳虚血再灌流障害とTRPM2の関連、という本研究の基盤となっている仮説を支持する結果が得られている。さらに、その機構としてミクログリアの寄与率を解明する実験条件も整いつつある。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、脳虚血再灌流障害に関連する可能性の高い各細胞種、およびそれらにおけるTRPM2活性化に関与する因子の解明について遂行する。
脳虚血再灌流障害における脳組織障害に関連が深いと考えられているミクログリアについて、PLX3397を用いて、脳虚血再灌流障害に対するミクログリアの関
与の有無、あるいは寄与率を、まずin vivoからアプローチすることにより完全に明確にする。
これらの再現性および例数をより高めることで、本研究課題の結果の信頼性を高める予定である。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (1 results)

All 2022

All Book (1 results)

  • [Book] アルティメイト薬理学2022

    • Author(s)
      清水俊一、野部浩司、戸田雄大、小林創史、柴田佳太、山本伸一郎
    • Total Pages
      591
    • Publisher
      京都廣川書店
    • ISBN
      9784909197924
    • Related Report
      2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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