Development of new therapy for H3K27M mutant glioma
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21K09101
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
阿部 竜也 佐賀大学, 医学部, 教授 (40281216)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増岡 淳 佐賀大学, 医学部, 准教授 (50359949)
中原 由紀子 佐賀大学, 医学部, 講師 (50380770)
伊藤 寛 佐賀大学, 医学部, 助教 (50795375)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | DIPG / K27M / ONC201 / brain tumor / H3F3A遺伝子 / K27M変異 / 脳腫瘍 / H3K27M変異 / 幹細胞 / 新規治療法 |
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| Outline of Research at the Start |
極めて予後不良な脳幹腫瘍DIPGの原因遺伝子としてH3F3A遺伝子のK27M変異が分かってきており、精力的に研究が行われ、さまざまな遺伝子異常、エピゲノム異常が報告されている。我々が樹立したK27M異常を有する幹細胞株では、既存の治療法では全く歯が立たず治療抵抗性であった。この腫瘍に対して、近年ドーパミンD2受容体（DRD2）拮抗薬であるONC201が注目を集めており我々も解析を行っている。本研究ではこのような幹細胞株に対して、その耐性のメカニズムを解析するとともに、H3K27M変異に関連する作用機序の異なるいくつかの分子標的薬を併用し、これまでにない新しい有効な治療法の開発を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性神経膠腫が治療抵抗性を獲得する原因として、さまざまな要因が考えられているが,
なかでも脳幹など中枢神経の中心部位に発生する腫瘍は、手術も困難であり極めて難治の腫瘍である。その原因遺伝子としてH3F3A遺伝子のK27M変異を有することが分かってきており、この遺伝子異常を持つ腫瘍の研究は精力的に行われ、さまざまな遺伝子異常、エピゲノム異常が報告されている。そこで、我々が患者検体から樹立したK27M異常を有する幹細胞株（Saga027）を用いて検討したが、in vitroで既存の治療法では全く歯が立たず極めて治療抵抗性であった。
このような腫瘍に対して、近年ドーパミンD2受容体（DRD2）拮抗薬であるONC201が注目を集めている。ONC201は、DRD2拮抗作用に加えmitochondrial caseinolytic protease P（ClpP）作動薬でもあり、腫瘍細胞をアポトーシスへ導く低分子化合物である。成人再発H3K27M変異神経膠腫患者対して、1週に1回ONC201を投与したところ、ONC201単剤療法は忍容性も良好で、腫瘍縮小効果も見られた。また、臨床では腫瘍細胞でドーパミンD5受容体の発現が高いとONC201への反応性が悪いことも報告されている。そこで、本研究ではこのような幹細胞株に対して、その耐性のメカニズムを解析するとともに、H3K27M変異に関連する作
用機序の異なるいくつかの分子標的薬を併用し、これまでにない新しい有効な治療法の開発を試みた。
まず、Saga 027 に対するONC201の有用性を検討したが、かなりの治療抵抗性であった。そこで、いろいろな薬剤のスクリーニングを行ったところ、ある種のメチル化阻害剤が方法を工夫してみるとと、有効な可能性があることを見出した。
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Report
(3 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] National Databaseオープンデータおよび外来サンプリングデータ解析で明らかにする本邦の小児鎮静MRI検査の実態2022
Author(s)
下川 尚子, 高守 史子, 吉岡 史隆, 有水 弘太, 田尻 涼, 川口 淳, 石井 一夫, 角間 辰之, 古川 恭治, 阿部 竜也, 森岡 基浩
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Journal Title
脳と発達
Volume: 54
Pages: 323-329
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Peer Reviewed
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