膠芽腫のアクアポリン1阻害による腫瘍進展制御機序の解明と阻害剤の臨床への展開

• Project/Area Number: 21K09144
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Kanazawa University (2024); Kyoto University (2021-2022)
• Principal Investigator: 大石 正博 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (50646693)
• Project Period (FY): 2024-01-17 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 膠芽腫 / Glioblastoma / アクアポリン1 / Aquaporin １ / GBM / 治療 / AQP1 / アクアポリン１ / AQP1阻害剤 / 浸潤 / THSD7A

Outline of Research at the Start

膠芽腫細胞のAQP1発現亢進が、Cathepsin Bや FAK・Paxillinの発現上昇、MMP)9の活性化を介した浸潤能・遊走能を亢進、血管新生抑制因子であるTHSD7Aの発現抑制を介して、血管新生を促進するだけでなく、新生血管の形態学的変化にも影響を及ぼしていることを発見した。本研究は、膠芽腫におけるAQP1の発現意義の解明および細胞運動能や血管新生、血管の形態へ影響を及ぼす細胞内シグナル経路をさらに解明し、AQP1の発現制御による腫瘍の浸潤能・遊走能の低下、THSD7Aを介した血管新生を抑制することで腫瘍進展を抑制する新たな治療戦略を見出すものである。

Outline of Annual Research Achievements

これまでの先行研究において膠芽腫細胞のAQP1は腫瘍細胞の解糖系亢進による細胞内酸化を緩衝するために発現が亢進し、さらにこの亢進したAQP1発現は、Cathepsin Bや FAK・Paxillinの発現上昇、MMP-9の活性化を介して浸潤能・遊走能を亢進させ、血管新生抑制因子であるTHSD7Aの発現抑制を介して血管新生を促進するだけでなく、新生血管の形態学的変化にも影響を及ぼしていることを報告した。
しかし、膠芽腫のAQP1発現は人の病理標本では顕著に認めるにも関わらず、これまでに使用してきたcommercial baseの膠芽腫細胞株および当教室で樹立したヒト由来の膠芽腫stem-like cellでは、AQP1の発現を確認することができず、その原因は解明できていない。そのためAQP1遺伝子を細胞株にtransfectionし、AQP1安定発現細胞株を樹立し実験を行ってきた。しかしこの状況は生理的な環境ではなかった。
今回新たに人の膠芽腫より樹立した細胞株を譲り受け、whole genome解析を行ったところAQP1の発現を確認することができた。今後はWesternblotで蛋白レベルでの発現を確認し、AQP1阻害剤を投与することで細胞の増殖能、浸潤能、遊走能、さらには血管新生に及ぼす影響を検証する。さらに現在膠芽腫に対する既存薬であるテモゾロミドと併用することによる相乗効果も検証し、人への臨床応用、臨床研究へ導けるような基礎研究データの構築を行っていく。