New Treatments for Cerebral and Spinal Cord Injury: Efficacy of intrathecal therapy with hematopoietic cytokines
| Project/Area Number |
21K09156
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine (2022)
Yokohama City University (2021) |
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Principal Investigator |
村田 英俊 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (40398524)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 脊髄症 / 頚髄損傷 / エリスロポイエチン / 顆粒球コロニー刺激因子 / 髄腔内投与 / 頸髄損傷 / 脳脊髄損傷 / 造血サイトカイン / 髄腔内投与療法 |
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| Outline of Research at the Start |
脳・脊髄損傷に対して、再生医療が試行されているものの、実臨床では有効な治療法を見いだせているとは言い難い。私たちはこれまで造血サイトカインに着目し、顆粒球コロニー刺激因子やエリスロポエチンが圧迫脊髄モデルの運動機能を改善させることを見いだした(Spine 2016, PLOS one 2019)。しかし、これらのサイトカインは中枢神経への移行率が低く、いずれも高用量が必要であった。そこで、直接的かつ効率的に中枢神経に作用させるべく、髄腔内投与療法を発案した。造血サイトカインを基盤とした髄腔内投与療法の有効性と安全性を明らかにし、臨床に適用しうる治療基盤の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生涯にわたって障害をもたらす脳・脊髄損傷に対して、再生医療に期待が寄せられているものの、実臨床ではこれらの中枢神経を回復させる有効な治療法を見いだせているとは言えない。私たちはこれまで造血サイトカインに着目し、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）やエリスロポエチン(EPO)が圧迫脊髄モデルの運動機能を改善させることを見いだした(Spine 2016, PLOS one 2019)。しかし、相応の効果を発揮するためには、いずれも高用量が必要であることも判明した。それはG-CSFやEPOは分子量が大きいため、髄液移行性が乏しいためである。そこで、直接的かつ効率的に中枢神経に作用させるべく、髄腔内投与療法を発案した。
本研究では、脳・脊髄損傷に対して造血サイトカインを基盤とした髄腔内投与療法の有効性と安全性を明らかにし、臨床に適用しうる治療基盤の確立を目指すことを目的としている。
今回、2つのタイプの頚髄損傷モデル(圧迫損傷、凍結損傷)を作成した。このモデルにG-CSFまたはEPOの持続髄腔内投与を行い、運動機能の変化、病理学的変化（運動ニューロン、脳室周囲、軸索の変化、炎症等の有無）、アポトーシスの変化、脳および脊髄内の同サイトカインの濃度測定を検討した。
結果として、EPOの持続髄腔内投与において、圧迫損傷モデル、凍結損傷ともに、前肢機能[stair case test(巧緻性)、後肢機能（rotarod test, 歩行パターン解析）で有意な改善がみられた。H-E染色およびChAT染色において、前角細胞数の保持が示された。ニューロンマーカーである5-HT発現の保持、synaptophysin陽性の軸索の伸長が確認された。組織中EPOレベルも有意に増加した。脊髄や脳表に炎症所見などの有害な病理所見はなかった。TUNEL法によるアポトーシスは、EPO髄腔内持続投与群で有意に減少した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
圧迫性脊髄症および凍結脊髄損傷に対するエリスロポイエチンおよびG-CSFの髄腔内投与の効果は明らかであり、微量投与で効果があることも示された。ニューロンマーカー5-HTの保持、軸索の伸長が確認された。組織中のEPOレベルも有意に増加した。今後、脳損傷モデルにおいても、同様の評価を行っていく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
圧迫性脊髄症および凍結脊髄損傷に対するエリスロポイエチンおよびG-CSFの髄腔内投与の効果は明らかであり、微量投与で効果があることも示された。ニューロンマーカー5-HTの保持、軸索の伸長が確認された。組織中のEPOレベルも有意に増加した。今後、脳損傷モデルにおいても、同様の評価を行っていく予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(44 results)
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[Journal Article] HSP90 inhibition overcomes resistance to molecular targeted therapy in BRAFV600E mutant high-grade glioma2022
Author(s)
Sasame J, Ikegaya N, Kawazu M, Natsumeda M, Hayashi T, Isoda M, Satomi K, Tomiyama A, Oshima A, Honma H, Miyake Y, Takabayashi K, Nakamura T, Ueno T, Matsushita Y, Iwashita H, Kanemaru Y, Murata H, Ryo A, Terashima K, Yamanaka S, Fujii Y, Mano H, Komori T, Ichimura K, Cahill DP, Wakimoto H, Yamamoto T, Tateishi K.
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 印刷中
Issue: 11
Pages: 2425-2439
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Influence of hospital capabilities and prehospital time on outcomes of thrombectomy for stroke in Japan from 2013 to 20162022
Author(s)
Kurogi A, Onozuka D, Hagihara A, Nishimura K, Kada A, Hasegawa M, Higashi T, Kitazono T, Ohta T, Sakai N, Arai H, Miyamoto S, Sakamoto T, Iihara K; J-ASPECT Study Collaborators (Murata H).
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 12(1)
Issue: 1
Pages: 3252-3252
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] IDH-Mutant Astrocytoma With Chromosome 19q13 Deletion Manifesting as an Oligodendroglioma-Like Morphology.2021
Author(s)
Miyake Y, Fujii K, Nakamaura T, Ikegaya N, Matsushita Y, Gobayashi Y, Iwashita H, Udaka N, Kumagai J, Murata H, Takemoto Y, Yamanaka S, Ichimura K, Tateishi K, Yamamoto T.
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Journal Title
J Neuropathol Exp Neurol.
Volume: 80
Issue: 3
Pages: 247-253
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Book] 脳神経外科学 第13版2021
Author(s)
松谷雅生 野崎和彦 編集 分担：村田英俊
Total Pages
2881
Publisher
金芳堂
ISBN
9784765318655
Related Report
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