骨軟部肉腫におけるマクロファージによる腫瘍微小環境の調節と新規治療開発

• Project/Area Number: 21K09199
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 市川 二郎 山梨大学, 大学院総合研究部, 特任准教授 (00456469)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菰原 義弘 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40449921)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
• Keywords: 骨肉腫 / マクロファージ / TAM / 骨軟部肉腫

Outline of Research at the Start

上記の目的を達成するために、1)肉腫により誘導されるTAMの分子細胞学的プロファイリング、2)肉腫誘導TAM由来液性因子による肉腫細胞への効果、3)TAM作用薬の肉腫細胞への単独効果と既存抗がん剤との併用効果、の3つの研究を実施する。研究期間としては4年を想定している。

Outline of Annual Research Achievements

本研究はマクロファージ、中でも腫瘍随伴マクロファージ(TAM)と肉腫の相互作用と詳細な機序に関して研究を行っている。本研究では、詳細なTAMの役割を解明すべく、①肉腫細胞により誘導されたTAMの分子細胞学的なプロファイリング、②そのTAMが産生する液性因子とそれに対する肉腫の応答性、③TAM作用薬の肉腫への単独効果、及び既存抗がん剤との併用効果を検討し、新規治療へ発展させることを目的とする。2021年度来、TAMのマーカーに関してはM2マーカー（CD163,CD204 など）を主体にPCRで検討してきたが、細胞によりその増減が大きいため、今回はマーカーの更なる検索は一時中止とした。次いで骨肉腫上清によるＴＡＭが産生する液性因子に関してはＩＬ－８を抽出した。産生の機序に関して更なる検討し、PKCよりFAKの方がより影響が高いと考えた。それはFAK阻害剤でのIL-8によるViability、Invasionなどの抑制効果が大きかったからである。マウス実験も平行して行った。骨肉腫とマクロファージの共培養から得られた上清をマウス皮下に移植した骨肉腫に加えると加えない群と比較して有意に腫瘍サイズが増加した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TAM由来のターゲットとしてIL-8を同定した。このIL-8がFAKシグナルを介して骨肉腫細胞に作用することを明らかにできた。

Strategy for Future Research Activity

最終年度にマウス骨肉腫皮下移植モデルにより、TAM由来IL-8の重要性を証明する予定である。