HAO1とビタミンDシグナルを介した後縦靱帯骨化症の病態解明と治療法の開発
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21K09205
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
谷脇 琢也 熊本大学, 病院, 助教 (90448530)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮本 健史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70383768)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 後縦靱帯骨化症 |
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| Outline of Research at the Start |
後縦靱帯骨化症（OPLL）は、は、脊椎椎体の後縁を連結する後縦靱帯が骨化することにより、脊柱管狭窄を来す疾患です。様々な要因が考えられていますが、本質的な疾患発症の原因はわかっていません。OPLL発症には遺伝的な要因が関与していることが知られていますが、本研究ではOPLLの疾患関連遺伝子として同定された遺伝子の機能解析を、新規のモデル動物を用いて行います。また、疾患発症や進行を抑制する可能性のある新規化合物についても、やはり新たな動物モデルを用いて効能評価を行います。これらの取り組みにより、OPLLの発症機構を解明するとともにヒトへの応用を図ることを目指します。
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| Outline of Annual Research Achievements |
難病指定を受けている後縦靱帯骨化症(OPLL)は、脊椎椎体の後縁を連結する後縦靱帯が骨化することにより、 脊柱管狭窄を来す疾患である。 様々な要因が考えられているが、異所性骨化の要因は依然不明のままである。申請者は、genome-wide association study (GWAS)により同定されたOPLL発症と相関する遺伝子座に存在する疾患関連候補遺伝子Hydroxyacid oxidase 1 (HAO1)に着目し、まずHAO1の発現がin vitroの骨芽細胞分化の過程で発現が有意に低下することを見出した。GWASでは他に5つの疾患感受性のある遺伝子座を同定しており、当該SNPが存在する遺伝子座に位置し、かつopen reading frameを有する７つの遺伝子（RSPO2, EIF3E, CCDC91, EIF3H, CDC5L, RSPH9, TMEM151B）を疾患関連遺伝子候補として同定したが、これらの遺伝子発現には有意な変動を認めなかった。そこで、HAO1遺伝子欠損マウスを作出し、靭帯に異所性骨化が生じるか、in vivoで検証を行うこととした。HAO1遺伝子のexon2をloxPシークエンスで挟むコンストラクを設計し、予定通りのマウスの作出に成功した。そこで、アダルトにおいて全身的にHAO1遺伝子を欠損させるためMx1 Creマウスと交配し、Hao1コンディショナルノックアウトマウス（HAO1 cKO: Mx1 Cre/Hao1 flox/floxマウス）を樹立し、その作出に成功した。HAO1 cKOでは残念ながらOPLLの発症は認めなかったが、 尿サンプルを用いたメタボローム解析によって、驚いたことにHAO1がtricarboxylic acid (TCA) cycleの制御に関わっていることを明らかにした。
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Report
(3 results)
Research Products
(13 results)
