肉腫と血小板の相互作用による増殖・転移誘導とその分子機構を標的とした治療法の開発

• Project/Area Number: 21K09224
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 谷口 直史 山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (40402060)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 市川 二郎 山梨大学, 大学院総合研究部, 特任准教授 (00456469)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 骨肉腫 / 血小板 / 肉腫 / 転移 / CLEC-2

Outline of Research at the Start

1) 骨肉腫Podによる血小板CLEC-2を介した活性化と血小板放出因子による骨肉腫への効果、2) 血小板CLEC-2抗体による骨肉腫増殖・転移への効果、3)骨肉腫患者検体におけるPod、CLEC-2発現の検討　についての3つの研究を実施する。なお、本研究は骨肉腫にFocusして行う。

Outline of Annual Research Achievements

骨軟部肉腫領域での化学療法は、この20年間で大きな進展がなく、特に肺転移症例の予後は極めて低いため、転移機序の解明と新規治療法への展開が強く求められている。我々の研究室では肉腫の腫瘍微小環境に注目し、肉腫による凝固系や血小板TGF-βの重要性を報告してきた。近年、癌腫（Carcinoma）と血小板の相互作用が増殖・転移に関わると報告され、血小板が新規治療標的として注目を集めている.。2021年度に骨肉腫Podによる血小板CLEC－2を介した血小板凝集を確認した。2022年度は血小板凝集の際に血小板から放出される因子を検索し、血小板由来の様々な因子の増加を見たが、CXCL5、CXCL7などは血小板のみからの放出が確認し、更にこの2つのケモカインへの骨肉腫細胞への効果をMigration、Invasionで検討し、その促進的な効果を確認した。2023年度はCXCL5、CXCL7による細胞内シグナルを検討した。MAPK、FAKなど複数の経路のリン酸化が確認され、CXCL5、CXCL7それぞれの中和抗体やCXCR1/2阻害剤でそのリン酸化が抑制された。ただ、その一方でMigrationやInvasionなどへの効果は限定的であり、結果の解釈は複雑であった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度は細胞内シグナルを検討し、メインターゲットを選ぶ予定であった。そののち、マウスモデルと行うまで予定していたこともあり、やや遅れていると考えている。

Strategy for Future Research Activity

2024年度が最終年度となるため、細胞内シグナルの詳細とマウスモデルと何とか施行して、本研究の成果が得られるようにしたい。