転写因子Hhexによる破骨細胞・マクロファージ制御機構と骨関節疾患への関与
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21K09316
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
松本 卓巳 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70436468)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小俣 康徳 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (40570734)
田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (50282661)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 破骨細胞 / エピジェネティクス / ヒストン修飾 / エピジェネティック制御 / Hhex / マクロファージ / 骨粗鬆症 / 炎症性関節疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
骨粗鬆症治療薬として従来から使用されているものには種々の問題点が指摘されており、新しい機序を有する骨粗鬆症治療薬の開発が切望されている。そのために骨粗鬆症を引き起こす主要因の一つである破骨細胞の分化の全容を解明し、今までアプローチされていなかった機序で破骨細胞分化を制御する必要がある。我々は破骨細胞の分化を抑制する遺伝子としてHhexを同定した。本計画では、破骨細胞と炎症性マクロファージの発生分化におけるHhexの役割とその分子機構について、培養細胞とマウスの組織を用いて詳細に解析し、今までにない新たな機序の骨粗鬆症治療薬の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子発現のON/OFFを制御する機構としてヒストン修飾が重要な役割を果たしておりH3K4(ヒストンH3の4番目のリジン残基)のトリメチル化(H3K4me3)は遺伝子発現を促進し、 H3K27のトリメチル化(H3K27me3)は遺伝子発現に抑制することが知られている。これまで申請者らは、ヒストン脱メチル 化酵素Jmjd3がこの行程を通じて破骨細胞の発生を制御していることを報告し、ヒストン修飾のChIP-seqによってTGF-β/Smad, Nedd9, PU.1などによる破骨細胞の分化制御機構を解明した。
本研究ではH3K4me3の脱メチル化により発現が抑制される遺伝子について解析し、ホメオボックスファミリーに属する転写抑制因子であるHematopoietically expressed homeobox(Hhex)を同定した。Hhexは骨組織で高発現しているが、骨における機能は不明である。Hhexは血液系細胞の分化の抑制に関わることが示唆されているが、骨髄由来マクロファージにおけるHhexの過剰発現は破骨細胞の分化を強力に抑制し、in vivoにおいて破骨細胞特異的にHhexを ノックアウトすると生理的条件下で骨量減少がみられることを突き止めた。Hhexは転写抑制因子として知られているが、マクロファージ・破骨細胞分化における標的 遺伝子はほとんど分かっていなかった。破骨細胞前駆体におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤の発現がHhexによって負に調節されていることを見出し、Hhexの欠失は細胞周期のG1期の細胞の割合を上昇させることを発見した。ChIP-seq解析においてCdkn2aのヒストン修飾を調べた所、破骨細胞の分化過程でH3K4me3は変化せず、H3K27me3はモノバレントに変化することが明らかになった。
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Report
(3 results)
Research Products
(35 results)
