転写因子Hhexによる破骨細胞・マクロファージ制御機構と骨関節疾患への関与
| Project/Area Number |
21K09316
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
松本 卓巳 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70436468)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小俣 康徳 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (40570734)
田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (50282661)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
|
|---|
| Keywords | 破骨細胞 / エピジェネティック制御 / Hhex / マクロファージ / 骨粗鬆症 / 炎症性関節疾患 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
骨粗鬆症治療薬として従来から使用されているものには種々の問題点が指摘されており、新しい機序を有する骨粗鬆症治療薬の開発が切望されている。そのために骨粗鬆症を引き起こす主要因の一つである破骨細胞の分化の全容を解明し、今までアプローチされていなかった機序で破骨細胞分化を制御する必要がある。我々は破骨細胞の分化を抑制する遺伝子としてHhexを同定した。本計画では、破骨細胞と炎症性マクロファージの発生分化におけるHhexの役割とその分子機構について、培養細胞とマウスの組織を用いて詳細に解析し、今までにない新たな機序の骨粗鬆症治療薬の開発を目指す。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子発現のON/OFFを制御する機構としてヒストン修飾が重要な役割を果たしており、 H3K4(ヒストンH3の4番目のリジン残基)のトリメチル化(H3K4me3)は遺伝子発現を促進し、 H3K27のトリメチル化(H3K27me3)は遺伝子発現に抑制することが知られている。これまで申請者らは、ヒストン脱メチル 化酵素Jmjd3がこの行程を通じて破骨細胞の発生を制御していることを報告したほか、ヒス トン修飾のChIP-seqを皮切りに、TGF-β/Smad, Nedd9, PU.1などによる破骨細胞の分化制御機構を解明してきた。本研究においては、H3K4me3の脱メチル化により発現が抑制される遺伝子について解析を進める 中で、ホメオボックスファミリーに属する転写抑制因子であるHematopoietically expressed homeobox(Hhex)を同定した。Hhexは骨組織で高発現しているが、骨における機能は不明である。Hhexは血液系細胞の分化の抑制に関わることが示唆されているが、骨髄由来マクロファージにおけるHhexの過剰発現は破骨細胞の分化を強力に抑制し、in vivoにおいて破骨細胞特異的にHhexを ノックアウトすると生理的条件下で骨量減少がみられることを突き止めた。Hhexは転写抑制因子として知られているが、マクロファージ・破骨細胞分化における標的 遺伝子はほとんど分かっていなかった。我々は、破骨細胞前駆体におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤の発現がHhex によって負に調節されていることを見出し、Hhexの欠失は細胞周期のG1期の細胞の割合を上昇させることも発見した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画していた研究内容を順調に進めることができ、その内容を骨代謝において注目される雑誌の一つである、JBMR Plusに投稿、受理され発表することができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本課題で我々が破骨細胞分化を経に制御する転写因子であると同定した、Hematopoietically expressed homeobox(Hhex)のターゲット分子などを明らかにすることができた。今後は骨代謝のバランスが崩れた疾患である骨粗鬆症や関節リウマチで見られる骨破壊についての病態にもこのHhexが制御しうるのか検討を進めていきたいと考えている。
|
Report
(2 results)
Research Products
(30 results)
