新規骨肉腫治療薬の開発 スクレロスチンの作用機序・作用点・抗癌剤との併用効果解析

• Project/Area Number: 21K09319
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 岡本 正則 信州大学, 医学部附属病院, 講師 (50596781)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 出田 宏和 信州大学, 医学部附属病院, 医員 (00838534)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 骨肉腫 / スクレロスチン / 新規治療薬

Outline of Research at the Start

本研究の目的は、小児に好発する悪性腫瘍である骨肉腫への副作用の少ない新規治療薬を開発することである。これまでの研究によりスクレロスチンは、骨芽細胞系細胞を起源とする悪性腫瘍である骨肉腫に対して抗腫瘍効果を持つことが明らかになっている。本研究では、以下の3項目に関して研究を行う。
1. 骨肉腫に対するスクレロスチンの抗腫瘍効果のメカニズムと作用点の解明
2.　既存の抗がん剤との併用による相乗効果を検証
3.　臨床検体を用いてWnt関連遺伝子の発現と臨床成績との関連を解析

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では骨肉腫に対する新規治療薬の開発を目指している。これまでにWnt阻害因子スクレロスチンが骨肉腫細胞株に対して、腫瘍の増殖と郵送を抑制することが明らかになっている。そこで抗腫瘍効果について、作用機序・作用点を解明し、既存の抗がん剤との併用効果を評価することが本研究課題の目的である。本年度（2022年度）は、作用機序や作用点の解明を継続するとともに、既存の抗がん剤との併用効果をin vivoにて評価するため以下の研究を行った。
・スクレロスチンは213アミノ酸からなり、3つのループ構造を持つことが知られている。ループごとに3分割したペプチドを作製し、骨肉腫に対する抗腫瘍効果をin vitroで評価した。現時点で再現性のある結果が得られておらず、新たなペプチドを再作製したが、やはり再現性のある結果が得られていない。そこでさらなる評価系の再構築を行っている。
・スクレロスチンの作用機序の解明のため、がんシグナル伝達経路にとって重要な 269 個の特異性の高い抗体が含まれているFullmoon biosystem社 Cancer Signaling Phospho Antibody Arrayでの解析を開始した。当大学内での実施は難しいため、条件検討が終了後に外注予定である。
・既存の抗がん剤との併用効果を評価するため、骨肉腫のキードラッグの一つであるドキソルビシンを用いて、コントロールの無治療群、ドキソルビシン群、スクレロスチン群、併用群の4群に分けて比較を開始した。腫瘍の増大抑制、肺転移の抑制、全生存期間の延長について解析を行う。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

作製したペプチドによる骨肉腫に対する抗腫瘍効果の評価で安定した結果が得られず、条件設定などに時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

令和４年度から継続して、以下の今後も解析を行う。
・スクレロスチンの作用機序の解明のため、Cancer Signaling Phospho Antibody Arrayでの解析結果をもとに、さらに詳細な解析を行う。
・既存の抗がん剤との併用効果を評価するため、ドキソルビシンを用いて、コントロールの無治療群、ドキソルビシン群、スクレロスチン群、併用群の4群に分けて比較を行う。
・臨床検体を用いてWnt関連遺伝子と臨床成績との関連を解析する。

Research Products

• [Journal Article] Antitumor Effect of Sclerostin against Osteosarcoma (2021)
  • Author(s): Ideta Hirokazu、Yoshida Kazushige、Okamoto Masanori、Sasaki Jun、Kito Munehisa、Aoki Kaoru、Yoshimura Yasuo、Suzuki Shuichiro、Tanaka Atsushi、Takazawa Akira、Haniu Hisao、Uemura Takeshi、Takizawa Takashi、Sobajima Atsushi、Kamanaka Takayuki、Takahashi Jun、Kato Hiroyuki、Saito Naoto
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Issue: 23 Pages: 6015-6015
  • DOI: 10.3390/cancers13236015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 骨肉腫に対するスクレロスチンの抗腫瘍効果 (2022)
  • Author(s): 出田宏和, 吉田和薫, 岡本正則, 青木薫, 鬼頭宗久, 田中厚誌, 小松幸子, 高橋淳, 齋藤直人
  • Organizer: 第37回日本整形外科学会基礎学術集会