Mechanism of Androgen Synthesis Activation in Castration-Resistant Prostate Cancer
| Project/Area Number |
21K09347
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
塩田 真己 九州大学, 大学病院, 講師 (20635445)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | アンドロゲン合成 / 去勢抵抗性前立腺癌 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、前立腺癌が各種ホルモン療法への抵抗性獲得に重要なアンドロゲン合成酵素群の異常活性化の原因を明らかにすることを主な目的として研究を行う。具体的には、アンドロゲン合成酵素群の発現を調整する役割を果たしているNR5A2に着目して研究を行い、その詳細な機序を明らかにする。その結果、前立腺癌に対する画期的な治療および前立腺癌のホルモン療法の有効性を予測する新規診断への臨床応用が期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在まで、アンドロゲン合成酵素を標的とした前立腺癌治療開発が行われてきた。これまでに、副腎や精巣でのアンドロゲン合成に重要なCYP17Aを阻害するアビラテロンが前立腺癌において有効性を示し保険承認されている。しかしながら、前立腺癌細胞における副腎アンドロゲンからのテストステロン/DHT合成を標的とした治療薬の開発は難航している。その理由として、17β-HSDや3β-HSDには複数の遺伝子が存在するため、ひとつの酵素を標的にしても、別のアイソフォームによる補完が行われるため、前立腺癌の治療標的としての有効性が限られる可能性が高い。そこで、本研究では、アンドロゲン合成酵素群の発現制御を標的とすることで、前立腺癌に対する画期的な治療法となることが期待される。
各種前立腺癌細胞株において、新規抗アンドロゲン剤を処理、およびARのノックダウンを行った際のアンドロゲン合成酵素の遺伝子群の発現を検討したところ、C4-2細胞において、エンザルタミドやダロルタミド、ARのノックダウンによりHSD3B1の遺伝子発現が誘導されることが分かった。さらに、ダロルタミド耐性C4-2細胞では、HSD3B1の発現上昇を認め、耐性に関与していることが示唆された。そこで、siRNAを用いてHSD3B1の発現を抑制したところ、ダロルタミドへの感受性が増強された。
次に、HSD3B1の発現調整因子について検討したところ、C4-2細胞でNR5A2（LRH-1）の発現が認められ、エンザルタミドやダロルタミド、ARのノックダウンによりHSD3B1の遺伝子発現が誘導されることが分かった。さらに、NR5A2のノックダウンおよびNR5A2阻害剤であるML180処理により、HSD3B1の発現が抑制され、ダロルタミドへの感受性が増強された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに予定している研究について順調に進捗している。研究の進展度としては、おおむね予定していた研究計画の通りに進んでおり、今後も引き続き、当初の予定通り本研究を推進予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ARシグナル阻害によるNR5A2の発現変化の機序についてコピー数解析やプロモーター解析を行う。また、ダロルタミド耐性C4-2細胞ではHSD3B1を高発現しており、アビラテロンの有効性が期待できる。そので、ダロルタミド耐性細胞のアビラテロン感受性や5α阻害剤のデュタステリドとの併用効果について検討を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(12 results)
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[Presentation] HSD3B1 polymorphism and genomic HSD3B1 aberrations in prostate cancer2021
Author(s)
Shiota M, Fujimoto N, Sekino Y, Tsukahara S, Nagakawa S, Takamatsu D, Abe T, Kinoshita F, Ueda S, Matsumoto T, Kashiwagi E, Takeuchi A, Inokuchi J, Uchiumi T, Oda Y, Eto M
Organizer
第80回日本癌学会学術総会
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