| Project/Area Number |
21K09365
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
小島 崇宏 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍制御学分野, 研究員 (40626892)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神鳥 周也 筑波大学, 医学医療系, 講師 (50707825)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | トランスクリプトーム解析 / 免疫治療 / バイオマーカー / RNA |
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| Outline of Research at the Start |
がん患者の血液中には、腫瘍およびがん微小環境から修飾を受けたさまざまな免疫細胞が循環している。これら循環している免疫細胞の遺伝子発現はダイナミックに変化しているとされており、この遺伝子発現の包括的な理解が宿主の免疫状態をモニタリングする上で重要になる。
本研究では、泌尿器癌患者の免疫チェックポイント阻害剤治療前の血液を用いた全血トランスクリプトーム解析を行い、デジタルサイトメトリーを用いて免疫細胞の構成を推定することにより、血中免疫細胞の多様性を明らかにする。さらに、推定された免疫細胞構成比、遺伝子発現プロファイルを用いて治療効果の予測可能なモデルの構築を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度は進行性腎癌患者においてイピリムマブ+ニボルマブ群、ニボルマブ群を統合した解析を行い、学会報告、論文化を行ったが、今年度はイピリムマブ+ニボルマブ群単独での治療効果予測モデルの作成を試みた。合計20例の血液検体を用いて解析を行った。非進行群（CR+PR+SD）15例と進行群（PD）5例とで発現変動遺伝子（DEG）解析を行った。抽出された392個の免疫応答経路に関連するDEGを用いて教師なし階層型クラスタリングを行った結果、奏効率が大きく異なる2つのクラスター形成を認めた（Cluster 1 奏効率0%, Cluster 2 奏効率66%）。最短収縮重心法を用い、392個のDEGから124個の最小遺伝子セットを作成したところ、これらの遺伝子セットでも同様に奏効群を分類することが可能であった（Cluster 1 奏効率0%, Cluster 2 奏効率66%）。ニボルマブ単独群の24例において、これらの遺伝子セットによって奏効の予測を行ったが分類することはできなかった（Cluster 1 奏効率36%, Cluster 2 奏効率23%）。
以上の結果より、イピリムマブ+ニボルマブで治療された腎癌患者の全血遺伝子発現プロファイルは奏効性によって明瞭に異なり、免疫応答経路に関連するDEGを用いたクラスタリングにより奏効群を正確に分類できることが明らかとなった。これらの遺伝子セットは、ニボルマブ単独群での効果予測はできなかったことから、併用群に特徴的な予測モデルであることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
これまでの成果を検証するための、検証フェーズに用いる検体収集が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
学習フェーズとして、筑波大学にてすでに使用可能な検体（40例）を使用し、
①教師なしクラスタリングにより、Responder群とNon-Responder群の2群に、明瞭に分類されるか検討する。分類された場合の効果予測モデルの作成には、PAM（prediction analysis of microarrays）を用いて各群に分類可能な最小の遺伝子セットを作成し、後述の独立コホートによる検証フェーズにてその予測精度を明らかにする。
②機械学習モデルが導き出した予測値を説明可能とする人工知能（AI）であるSHAP（Shapley Additive exPlantations）を用いて、予測値（Responder / Non-Responder）に対してそれぞれの特微量（遺伝子）の影響をどれだけ受けたか可視化し、予測可能な最小の遺伝子セットを作成する。その予測精度は①と同様にして明らかにする。
多施設での研究体制を構築して検証フェーズ（100例）で使用する検体の収集を進めていく。学習フェーズにて作成した遺伝子セットを用いて予測精度の評価を行う。感度、特異度、ROC-AUC等を明らかにする。
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