| Project/Area Number |
21K09367
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
加藤 繭子 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任講師 (80733857)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
五島 悠介 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (00710576)
市川 智彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20241953)
関 直彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50345013)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 尿路上皮癌 / 治療抵抗性 / シスプラチン / ATAC sequence / マイクロRNA / スーパーエンハンサー / miRNA |
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| Outline of Research at the Start |
治療抵抗性を獲得した癌細胞に対して、治療抵抗を解除する新規治療法の開発は急務である。近年、細胞の運命を決定する極めて重要な場面において、ゲノム上で「スーパーエンハンサー：SE」と定義される強力な転写制御領域が形成され、細胞の運命を決定する機能性分子を発現誘導するという概念が提唱された。癌細胞が抗癌剤に暴露された際に、癌細胞は自らの生存を賭けて、SEを形成し、抗癌剤耐性に関与する機能性分子を強力に発現すると考える。「尿路上皮癌・機能性RNA発現プロファイル」と、抗癌剤暴露時のSE情報を統合する事で、治療抵抗を解除する新規治療法の標的分子である「マスター遺伝子」を同定する事が可能であると考えた。
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| Outline of Annual Research Achievements |
切除不能局所進行または転移性尿路上皮癌（腎盂癌・尿管癌・膀胱癌）に対する有効な治療法は限られており、複数の抗癌剤を組み合わせる多剤併用化学療法が行われている。しかしながら、癌細胞は抗癌剤に対して治療抵抗性を獲得する。治療抵抗性を獲得した癌細胞に対する有効な治療法は未だ存在しない。癌細胞が様々な薬剤に対して治療抵抗性を獲得する分子機序の理解は、治療抵抗性を解除する新しい治療法の開発に向けて重要な課題である。
ゲノム科学の新しい知見として、癌細胞が様々な治療に対して治療抵抗性を獲得する際には、ゲノム上の転写制御領域を変化させ、治療抵抗性に関わる機能性RNA遺伝子の発現を制御している事が明らかになってきた。近年開発されたATAC（Assay for Transposase-Accessible Chromatin）sequenceは、ゲノムワイドにクロマチンの構造をマッピングする事ができる実験手法である。
本年度は、膀胱癌細胞株（T24）に抗癌剤（シスプラチン）を曝露し、ATAC-sequenceにより、極初期（6時間後）に変動するクロマチン領域（open chromatin 領域/ close chromatin 領域）を明らかにした。これらゲノム上に存在する機能性RNA遺伝子の中には、多数のマイクロRNAが含まれていた。マイクロRNAは、僅か19～22塩基の1本鎖のRNA分子であり、その機能は、細胞内で遺伝子の発現を負に制御する事である。マイクロRNAの生物学的な特性として、1種類のマイクロRNAは数百から数千の遺伝子発現に関与している。そのため、マイクロRNAの発現異常は、細胞内のRNAネットワークの破綻を引き起こす。マイクロRNAの発現異常は、癌を含む様々なヒト疾患に関与している事が明らかとなっている。
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