Development of immunomonitoring system that predicts chronic antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients
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21K09389
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
堀田 記世彦 北海道大学, 大学病院, 講師 (90443936)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
田邉 起 北海道大学, 大学病院, 助教 (80880096)
篠原 信雄 北海道大学, 医学研究院, 教授 (90250422)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 腎移植 / 長期成績 / 慢性抗体関連型拒絶反応 / 早期診断 / メカニズム解析 / プロトコール生検 / リンパ球混合反応 / 早期診断法 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫抑制剤の開発に伴い、腎移植の短期成績は飛躍的に向上している。一方で、長期的にはCAAMRにより移植腎機能廃絶となる症例が多く、この克服が長期成績の向上に必要不可欠である。しかしながらCAAMRのメカニズムはほとんど明らかになっておらず、また、有効な治療方法もない。そのためCAAMRとなりうる患者を未然にもしくは可能な限り早期に発見する診断法の開発が望まれる。
当施設では移植腎生検組織、尿、血液の検体を10年以上保存しており、臨床経過が判明している患者の検体が多量に存在する。本研究はこの検体を用いて当研究室が独自に開発した手法によりCAAMRの早期診断法の確立とメカニズムの解析を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎移植の短期成績は飛躍的に向上しているが、長期的にはドナー特異的抗体による慢性抗体関連型拒絶反応(CAAMR)により移植腎機能廃絶となる症例が多く、この克服が長期成績の向上に必要不可欠である。しかし、CAAMRに対する有効な治療法は未だ確立していない。当研究の目的は、CAAMRとなりうる患者を未然にもしくは可能な限り早期に発見する診断法を開発することと、CAAMR発症のメカニズムを解明することである。当研究は３つからなり令和4年度の研究実績は以下の通りである。
１．パラフィン移植腎生検標本を用いたCAAMR関連遺伝子の検索：昨年度の検討で腎機能が正常である患者において移植後1年目、2年目に行った移植腎生検を用いて遺伝子解析した結果、炎症に関連する数種類の遺伝子の発現により5年目にCAAMRに至る症例と至らない症例との区別がつく可能性を示した。今年度は更に症例数を増やして検討し、更なるエビデンスを得ることができた。
２．CAAMR早期診断のための尿中バイオマーカーの検索：昨年度と同様に数種類の遺伝子候補について解析中である。
３．末梢血リンパ球反応による早期診断法の開発： 200症例につきCFSE/MLR assayを行った結果、腎機能が正常で病理学的にも問題ない患者においてはドナーに対するCD8陽性T細胞の反応は認めないが、CAAMRの患者ではドナーに対するCD8陽性T細胞の強い反応が認めた。また、CD4に関しても同様の所見を認めたが、その中でもTh1，Th17細胞の反応が強く見られた。また、抗ドナー抗体が陽性で腎生検で拒絶を認めない、前CAAMR状態の患者においてもCAAMRの患者と同様の反応を認めた。CFSE/MLR assayによりCAAMRが未然に診断できる可能性を見いだせた。これらについて論文投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
パラフィン移植腎生検標本を用いたCAAMR関連遺伝子の検索においては、症例数を増やしてCAAMRに至っていない腎生検を解析し、将来のCAAMRに至る症例を抽出できる可能性について更なるエビデンスを得られたため、仮説通りに実験は進んでいる。
CAAMR早期診断のための尿中バイオマーカーの検索においては数種類の有力な遺伝子候補を解析中であり、有望な結果が期待できる状態である。
末梢血リンパ球反応による早期診断法の開発においても、CFSE/MLR assayによりCAAMRが未然に診断できる可能性につきデータをまとめることが出来論文投稿中である。
以上よりCAAMRの早期診断法の開発という目的に向かって概ね順調に実験は進んでいると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
パラフィン移植腎生検標本を用いたCAAMR関連遺伝子の検索：腎機能が正常である患者の移植後1年目、2年目に行ったプロトコール移植腎生検を用いて遺伝子解析をさらに症例数を増やして、将来CAAMRに至る症例を抽出できる検査法になるか検証する。
CAAMR早期診断のための尿中バイオマーカーの検索：数種類の遺伝子候補について解析中を進める。
末梢血リンパ球反応による早期診断法の開発：抗ドナー抗体が陽性で腎生検で拒絶を認めない、前CAMR状態の患者においてもCAAMRの患者と同様の反応を認めたが、まだ症例数が少ない。その為さらに症例数を追加しCFSE/MLR assayによりCAAMRが未然に診断できるか検証する。また、術前から同一患者でCFSE/MLR assayを前向きに行い、臨床経過とCFSE/MLR assayの結果を検証する。
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Report
(2 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Banff Human Organ Transplant Transcripts Correlate with Renal Allograft Pathology and Outcome: Importance of Capillaritis and Subpathologic Rejection2022
Author(s)
Rosales Ivy A.,Mahowald Grace K.,Tomaszewski K,Hotta K,Iwahara N,Otsuka T,Tsuji T,Takada Y,Acheampong Ellen,Araujo-Medina Milagros,Bruce Amy,Rios Andrea,Cosimi Anthony Benedict,Elias Nahel,Kawai T,Gilligan Hannah,Safa Kassem,Riella Leonardo V.,Tolkoff-Rubin Nina E.,Williams Winfred W.,Smith Rex Neal,Colvin Robert B.
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Journal Title
Journal of the American Society of Nephrology
Volume: 33
Issue: 12
Pages: 2306-2319
DOI
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