尿路上皮における遺伝子変異の蓄積と癌化のメカニズムの解明
Project/Area Number |
21K09390
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
佐藤 悠佑 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20372378)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久米 春喜 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (10272577)
山田 大介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00623696)
山田 雄太 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10376452)
秋山 佳之 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20529135)
鈴木 基文 地方独立行政法人東京都立病院機構東京都立墨東病院(臨床研究支援室臨床研究部), 泌尿器科, 部長 (50401063)
川合 剛人 東京大学, 医学部附属病院, 助教(移行) (60343133)
中村 真樹 東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (70805788)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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Keywords | 尿路上皮癌 / 膀胱癌 / 腎盂尿管癌 / シーケンス |
Outline of Research at the Start |
近年の網羅的なゲノム解析研究により、膀胱や腎盂尿管に発生する尿路上皮癌の分子病態の全容が明らかにされつつある。しかしながら、がんの原因となるゲノム異常が、尿路上皮細胞において、どのような段階で生じ、どのような経過でクローン拡大が進行し最終的に癌が形成されるのかについては、十分に明らかにされていない。本研究では、大量並列シークエンサーを用いた解析により、病理学的に癌の発生していない尿路上皮においてどのような遺伝子変異が生じているのかを明らかにすることによって、尿路上皮癌がどのようにして発生するのか、喫煙などのリスク因子がどのようにして発癌に関わるのか、そのメカニズムを解明することを目的とする。
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Outline of Annual Research Achievements |
東京大学医学部附属病院泌尿器科において腎尿管全摘除術を行った腎盂癌もしくは尿管癌の計8症例について、腫瘍部以外に非腫瘍部の尿路上皮粘膜を採取し、尿路上皮に蓄積した遺伝子変異が検出できるかどうか試みた。非腫瘍部における変異のclonalityを検討するためには、径0.5-1mm程度の微小な検体採取を行う必要がある。これまでの、食道粘膜や大腸粘膜における同様の解析における経験をもとに、微小な検体採取の方法とそこからのDNA抽出、さらには全エクソンシークエンシングのためのサンプル調整の方法を確立していった。 採取した検体からDNAを抽出し、全エクソンシークエンシングによる網羅的な遺伝子変異解析を行ったところ、一部の非腫瘍部尿路上皮からは、KMT2Dの遺伝子変異が検出された。これらの変異は、採取した部位によって異なる変異であり、それぞれの部位において独立にKMT2D遺伝子変異が生じていると考えられた。KMT2D遺伝子変異は尿路上皮癌において高頻度に検出される遺伝子変異であるが、尿路上皮癌の発生の前段階において、既にこれらの変異が生じていることが示唆された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの経験を活用することにより、尿路上皮粘膜における微小な検体採取の方法やそこからのDNA抽出、全エクソンシークエンシングのためのサンプル調整の方法に関して確立することができた。実際に、全エクソンシークエンシングによる網羅的な遺伝子変異解析も一部の症例で行い、尿路上皮癌の発生に関連しうる遺伝子変異を非腫瘍部の尿路上皮粘膜から検出することができた。
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Strategy for Future Research Activity |
非腫瘍部の尿路上皮粘膜におけるclonalityの評価を詳細に行うためには、一定の領域において微小な検体採取を多数の箇所に行い、それぞれの部位で遺伝子変異を検出しそのマッピングを行う必要がある。今後、そのような観点から検体採取の方法の最適化を図る予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)