Exploration of novel combined immunotherapy for urothelial cancer

• Project/Area Number: 21K09412
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 齊藤 亮一 関西医科大学, 医学部, 講師 (30792270)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 崇 関西医科大学, 医学部, 助教 (00714966)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 腫瘍免疫 / MDSC / 尿路上皮癌 / 膀胱癌 / マウス / 免疫療法 / TCGA

Outline of Research at the Start

現在各種の進行がんに対して抗PD1/PDL1経路を阻害する免疫チェックポイント阻害剤が新規治療として用いられている。既存の化学療法や分子標的薬との併用で治療効果を高める工夫がなされているものの、十分な治療効果が得られるのは約30％程度である。そのため本研究では抗腫瘍免疫を減弱させるMDSCに着目し、MDSCの阻害がどのように抗PD1/PDL1治療に影響するかを動物モデルで検討し、実臨床において応用可能であるかどうかを検討する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではマウス尿路上皮癌細胞同系移植モデルを用いてMDSC抑制が免疫微小環境にどのような影響を与えるかとPD1阻害治療を増強しうるかについて検討し、MDSCを抑制しうる化合物（既知及び新規）を探索することで、MDSCの転移性尿路上皮癌における新規治療標的としての可能性を検討する。2021年度はマウス尿路上皮癌皮下アログラフトモデルを用いた膀胱癌免疫微小環境の解析を行った。マウス膀胱癌皮下アログラフト（UPPL1541、BBN963）ではメラノーマモデルや肺がんモデルと比較し有意にMDSCが増加し、逆に腫瘍浸潤CTLが減少していた。いずれの膀胱癌モデルでもM-MDSCよりもG-MDSCが有意に増加していた。ヒト膀胱癌臨床検体の免疫染色ではMDSCとCTLの逆相関を弱く認めたが有意差を認めなかった。
2022年度の計画はMDSC除去が免疫微小環境に及ぼす影響とPD1阻害治療との併用効果の検討であった。抗Ly6G抗体と抗PD-L1抗体の併用により、単剤使用と比べて有意に腫瘍抑制効果を認めた。抗Ly6G抗体によるMDSCの除去がT細胞疲弊を解除したものと推察された

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通りの計画で進められている。最終年度に新規治療標的の探索を残しているが、十分な時間が残っていると考えている。

Strategy for Future Research Activity

計画通りで、特別の変更を必要としない。

2023年度以降の計画は以下の通りである。
・MDSCにおける臨床応用可能なターゲット分子の探索（2－3年目）
・網羅的遺伝学的解析によりMDSC除去がどのように局所免疫環境を改変するのかを検討する