腎細胞癌におけるBACH1機能解析を基礎とした抗PD-1抗体抵抗性獲得機序の解明
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21K09426
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
武本 健士郎 広島大学, 病院(医), 医科診療医 (70887124)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小畠 浩平 広島大学, 病院(医), 助教 (10749998)
亭島 淳 広島大学, 医系科学研究科(医), 専門研究員 (20397962)
池田 健一郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (50624863)
神沼 修 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (80342921)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 腎細胞癌 / 炎症 / 酸化ストレス / 腫瘍活性 / 上皮間葉系移行 / 薬剤抵抗性 |
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| Outline of Research at the Start |
応募者らは血清炎症マーカー高値を呈する転移性腎細胞癌患者では抗PD-1抗体療法の治療効果が低下する事を報告したが、その分子機構は不明であった。そこで、炎症における酸化ストレスに着目し、公共データベースを用いた解析を行ったところ、BACH1の高発現が治療奏効率を有意に低下させる事を発見した。BACH1は抗酸化酵素の発現を抑制的に制御することから、その発現が転移性腎細胞癌における炎症と抗PD-1抗体抵抗性を結びつける重要な要素であると考えた。本研究は腎細胞癌における炎症の背景因子としてのBACH1の機能解析および、抗PD-1抗体療法に対する抵抗性獲得機序の解明を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)は古くから炎症や低酸素との関連が指摘されている癌腫であり、喫煙や肥満、高血圧といった生活習慣病がリスクファクターである。しかしながら、炎症は生体内における非特異的な反応であり定量評価困難である。そこで、酸化ストレスが炎症のなかでも定量評価可能な因子であることから、代表的な酸化ストレス応答因子であるBTB domain and CNC homolog 1 (BACH1)に着目し研究を開始した。本研究においてはまずは、手術検体におけるBACH1の免疫染色を行うことで臨床的解析を行い、腎摘除術後の予後不良因子であることが明らかとなった。さらに炎症所見との有意な相関も認め、ヒトにおける炎症・酸化ストレスと深く関与していることが初めて明らかとなった。腎細胞癌における腫瘍活性亢進における具体的な分子機構を解明する目的にて、ヒト腎癌細胞株(786-O, Caki-1, ACHN)においてBACH1の分子機能解析(遊走能・浸潤能評価)を行ったところ、BACH1は浸潤能および遊走能を制御していることが明らかになり、腎癌の腫瘍活性における非常に重要な因子であることが判明した。また、その腫瘍活性亢進には抗酸化酵素HO-1の抑制による炎症惹起が関与していることが示唆された。さらにマウス皮下移植モデルにおいては、生体内における増殖能を制御していることがヒト腎癌細胞株、マウス腎癌細胞株いずれにおいても明らかとなった。この腫瘍活性のメカニズムを解明したところ、上皮間葉系移行関連遺伝子の活性化を認め、腎癌の悪性度亢進における根源的な関与が示唆された。
腎癌における酸化ストレス応答因子BACH1における、臨床的かつ基礎的研究は本研究が世界で初めての報告であり、非常に重要な知見を示したと考える。
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Report
(3 results)
Research Products
(4 results)
