移植腎線維化における低酸素誘導因子の役割と治療法の確立に向けた研究
| Project/Area Number |
21K09433
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University (2022-2023)
Osaka City University (2021) |
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Principal Investigator |
内田 潤次 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40343412)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鞍作 克之 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (70364007)
大年 太陽 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (40749214)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 腎線維化 / 腎移植 / HIF-PH阻害剤 / 慢性腎臓病 / HIF-PH阻害薬 / HIF-PHD阻害剤 |
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| Outline of Research at the Start |
腎移植成績において短期的な移植腎生着率は飛躍的に改善した。しかしながら、現在も長期的な移植腎予後は改善したとは言えず、克服すべき課題として移植腎長期生着が挙げられる。様々な因子が移植腎にダメージを与えるが移植腎機能不全に至る過程で共通して認められる病態が腎線維化である。腎障害が進行する過程で腎組織が低酸素に陥り低酸素誘導性因子 Hypoxia inducible factor;HIFが活性化され様々な遺伝子発現を誘導することが知られている。本研究ではHIFを持続活性化させることが知られているプロリン水素化酵素阻害剤；PHD阻害薬を利用して腎線維化に対する治療法開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では，腎移植後の予後を規定する腎線維化病態について，関連する低酸素シグナルを介する分子機序を明らかにすることを第一目的とし，得られた知見をもとに治療標的の提案を目指す。腎移植成績において短期的な移植腎生着率は飛躍的に改善した。しかしながら、現在も長期的な移植腎予後は改善したとは言えず、克服すべき課題として移植腎長期生着が挙げられる。様々な因子が移植腎にダメージを与えるが移植腎機能不全に至る過程で共通して認められる病態が腎線維化である。腎障害が進行する過程で腎組織が低酸素に陥り低酸素誘導性因子 Hypoxia inducible factor（HIF）が活性化され様々な遺伝子発現を誘導することが知られている。本研究ではHIFを持続活性化によって誘導される遺伝子群で腎線維化抑制に関わる分子を同定することを通して新しい腎線維化治療法の開発を目指す。最終年度は、尿細管間質の線維化モデルであるアデニン負荷による慢性腎不全腎線維化モデルを用いた。同時に導入したperiostin発現細胞が標識される動物モデル（periostin-Cre; Rosa26-LSL-tomatodtマウス）をベースに確立した線維化モデルを作製した。そして腎線維化形成の時系列変化とtomato蛍光標識を指標にperiostin発現細胞の数と発現領域の相関について解析することにより、periostin発現細胞を組織より採取する病態ポイントを決定した。また、腎組織から単一細胞網羅的遺伝子発現解析を施行することにより、線維化早期に発現する線維化マーカー候補分子を抽出した。
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Report
(3 results)
Research Products
(26 results)
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[Journal Article] Development and nationwide validation of kidney graft injury markers using urinary exosomes and microvesicles.2023
Author(s)
Harada H, Fukuzawa N, Abe T, Imamura R, Masaki N, Fujiyama N, Sato S, Hatakeyama S, Nishimura K, Kishikawa H, Iwami D, Hotta K, Miura M, Ide K, Nakamura M, Kosoku A, Uchida J, Murakami T, Tsuji T.
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Journal Title
BMC Nephrol
Volume: 24
Issue: 1
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The carbonic anhydrase inhibitor acetazolamide inhibits urinary bladder cancers via suppression of β-catenin signaling.2022
Author(s)
Matsue T, Gi M, Shiota M, Tachibana H, Suzuki S, Fujioka M, Kakehashi A, Yamamoto T, Kato M, Uchida J, Wanibuchi H.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 113
Issue: 8
Pages: 2642-2653
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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