新たに合成した子宮内膜癌に対する抗腫瘍性化合物の作用機序の解明

Research Project

Project/Area Number	21K09491
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
Research Institution	Shinshu University
Principal Investigator	山田靖信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (60646652)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	塩沢丹里信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20235493) 竹内穂高信州大学, 医学部附属病院, 助教(診療) (30816351) 宮本強信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (70418721)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywords	サイクリンA / 子宮体癌 / 分子標的薬
Outline of Research at the Start	近年我が国では子宮内膜癌が著増しており、新たな治療の開発が待たれている。申請者らは内膜癌の増殖機序を検討したところ、細胞周期進行を促進するサイクリンA2の過剰発現が予後不良因子であり、サイクリンA2が治療標的として好適であると考えた。サイクリンA2転写抑制能を有する化合物を探索する目的で、低分子化合物ライブラリーをスクリーニングしたところ、サイクリンA2の転写と細胞増殖を抑制する化合物Xを同定した。その改変化合物X1を合成したところ、X1はXの10倍の抗腫瘍作用を有することが判明した。本研究では多種の細胞や系を用いて、X1の作用、特にその抗腫瘍作用の分子機序を解明し、臨床応用への途を開く。
Outline of Annual Research Achievements	我々は子宮内膜癌においてサイクリンA2過剰発現が予後不良因子となるなど、悪性度と関連することを報告しており、サイクリンA2を標的とした治療を検討している。低分子化合物ライブラリーのスクリーニングをしたところ、サイクリンA2の転写と細胞増殖を抑制する化合物Xを同定した。これをもとに構造の一部を改変した新規化合物X1を合成した。化合物X1はHUVECなどの正常細胞に影響のない濃度で内膜癌細胞株の増殖を抑制した。サイクリンA2の機能として、サイクリンA2発現抑制による細胞増殖抑制はHEC1B、Ishikawaでは確認していたが、今回、RL95-2、AN3CAでも有意な細胞増殖抑制が確認され、子宮内膜癌細胞に対しては普遍的な効果であると考えられた。我々は共同研究者より子宮内膜癌のモデルマウスであるARID1A、PTENのダブルノックアウトマウスの供与を受け、子宮内膜癌の発がんを確認した。ドキシサイクリン投与によりARID1AとPTENをノックアウト誘導し、化合物X1を子宮内に投与した。コントロールのマウスに比べ、化合物X1を投与したマウスでは、子宮内膜癌の悪性度に変化がみられた。今後は薬剤濃度や内膜癌の誘導する時期などを変え、治療効果のみならず、発癌の予防効果がみられるかを検討していく。また、化合物X1がサイクリンA2の転写を抑制する作用機序につき、化合物X1と結合する物質の探索を行っているが、同定には至っていない。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 化合物X1の効果を子宮内膜癌モデルで検証できた。
Strategy for Future Research Activity	今後も引き続き、生体内での効果と、化合物X1の作用機序につき検討を進めていく。