新たに合成した子宮内膜癌に対する抗腫瘍性化合物の作用機序の解明

Research Project

Project/Area Number	21K09491
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
Research Institution	Shinshu University
Principal Investigator	山田靖信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (60646652)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	塩沢丹里信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20235493) 竹内穂高信州大学, 医学部附属病院, 助教(診療) (30816351) 宮本強信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (70418721)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywords	子宮体癌 / サイクリンA / 分子標的薬
Outline of Research at the Start	近年我が国では子宮内膜癌が著増しており、新たな治療の開発が待たれている。申請者らは内膜癌の増殖機序を検討したところ、細胞周期進行を促進するサイクリンA2の過剰発現が予後不良因子であり、サイクリンA2が治療標的として好適であると考えた。サイクリンA2転写抑制能を有する化合物を探索する目的で、低分子化合物ライブラリーをスクリーニングしたところ、サイクリンA2の転写と細胞増殖を抑制する化合物Xを同定した。その改変化合物X1を合成したところ、X1はXの10倍の抗腫瘍作用を有することが判明した。本研究では多種の細胞や系を用いて、X1の作用、特にその抗腫瘍作用の分子機序を解明し、臨床応用への途を開く。
Outline of Annual Research Achievements	我々は子宮内膜癌においてサイクリンA2過剰発現が予後不良因子となるなど、悪性度と関連することを報告しており、サイクリンA2を標的とした治療を検討している。低分子化合物ライブラリーのスクリーニングにより得られたサイクリンA2の転写と細胞増殖を抑制する化合物Xを同定し、これをもとに構造の一部を改変した新規化合物X1を合成し、その抗腫瘍効果を検討している。これまでに子宮体癌細胞株に対する抗腫瘍効果を細胞株レベルと、マウス皮下への移植モデルにおいて確認している。さらなる生体内での抗腫瘍効果の検討のために、現在、子宮体癌発癌モデルマウスを使用した検討を繰り返し、再現性を確認する実験を行っている。我々は共同研究者より子宮内膜癌のモデルマウスであるARID1A、PTENのダブルノックアウトマウスの供与を受け、子宮内膜癌の発がんを確認した。我々は昨年までにドキシサイクリン投与によりARID1AとPTENをノックアウト誘導し、化合物X1を子宮内に投与する実験を行った。その結果コントロールのマウスに比べ、化合物X1を投与したマウスでは、子宮内膜癌の悪性度に変化がみられた。しかし、検討した個体数が少なかったため、薬剤の投与時期につき検討が必要と考え、①子宮内に1回投与し、その2週間後に子宮を摘出する群、②子宮内に2週間開けて2回投与し、その2週間後に子宮を摘出する群の2グループに分け、薬剤投与の最適化を図った。その結果②の群でより効果が高かったため。この方法で個体数を増やし、現在実験は進行中である。また、化合物X1がサイクリンA2の転写を抑制する作用機序につき、化合物X1と結合する物質の探索を引き続き行っているが、同定には至っていない。