婦人科がんの発生および悪性形質獲得における三量体Gタンパクの役割

• Project/Area Number: 21K09496
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 八木 裕史 九州大学, 医学研究院, 助教 (70623552)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: GPCR / 子宮体癌 / AP-1 / Rho / 低分子量Gタンパク / 三量体Gタンパク / 細胞増殖 / 卵巣癌 / 子宮頸癌

Outline of Research at the Start

Gタンパク共役受容体(GPCR)を介したシグナル伝達経路は癌の進展に深く関与している。ヒト癌組織を用いた網羅的遺伝子解析の結果、GPCRやそのリガンドだけでなく、細胞内でcouplingする三量体Gタンパク、エフェクター分子、低分子量Gタンパクなど、そのシグナル伝達を制御する様々な分子の異常が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。
三量体Gタンパクの一つであるGα13は様々な癌の進展に関与していることが報告されているが、その詳細なメカニズムについては明らかになっていない。本研究では、Gα13が制御するシグナル伝達経路、癌の発生および悪性形質の獲得における役割を明らかにすることである。

Outline of Annual Research Achievements

三量体GタンパクのひとつであるGa13が、ヒト子宮体癌組織において高発現していることが免疫組織染色による解析で明らかとなった。子宮体癌の発生、進展におけるGa13高発現の役割を解析するために、子宮体癌細胞株を用いた実験を行った。Ga13は低分子量GタンパクRhoの活性化を制御することが知られているが、子宮体癌細胞株において、Ga13-Rhoシグナルの活性化が、転写因子AP-1の活性化を介して細胞増殖を制御していることが明らかとなった。AP-1はJUN、FOS、ATF、MAFファミリーの分子から構成されるヘテロ二量体の転写因子で、細胞外からの刺激に対して直ちに誘導されるImmediate early
genesのひとつとして知られているが、AP-1の機能を阻害することにより子宮体癌細胞の増殖能、造腫瘍能が抑制されることが示された。興味深いことに、子宮体癌組織においては、Ga13-Rhoシグナルを負に制御する因子の一つであるARHGAP35に高頻度に遺伝子変異が生じていることが報告されている。これまでの報告されているARHGAP35の遺伝子変異体を作成し、解析を行った結果、これらの遺伝子変異の多くが機能欠失型の遺伝子変異であり、Ga13-Rhoシグナルの増強に関与していることが示唆された。これらの研究成果について、学会発表および論文での発表を行うことができた。
今後は、本研究で明らかにしたシグナル伝達経路を標的とした分子標的治療の臨床応用を目指して動物実験を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Tumor-derived ARHGAP35 mutations enhance the Gα13-Rho signaling axis in human endometrial cancer (2022)
  • Author(s): Yagi H, Onoyama I, Asanoma K, Kawakami M, Maenohara S, Kodama K, Matsumura Y, Hamada N, Hori E, Hachisuga K, Yasunaga M, Ohgami T, Okugawa K, Yahata H, Kato K.
  • Journal Title: Cancer Gene Ther Volume: 30 Issue: 2 Pages: 313-323
  • DOI: 10.1038/s41417-022-00547-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Tumor-derived ARHGAP35 mutations enhance the Ga13-Rho signaling axis in human endometrial cancer (2023)
  • Author(s): Hiroshi Yagi, Ichiro Onoyama, Kazuo Asanoma, Minoru Kawakami, Kazuhisa Hachisuga, Shoji Maenohara, Keisuke Kodama, Masafumi Yasunaga, Tatsuhiro Ohgami, Hideaki Yahata, Kiyoko Kato
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 三量体Ｇタンパクの機能解析に基づいた新たな婦人科がん治療の開発 (2022)
  • Author(s): 八木裕史
  • Organizer: 第74回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] Tumor-derived ARHGAP35 mutations enhance the Ga13-Rho signalling axis in human endometrial cancer (2022)
  • Author(s): Hiroshi Yagi, Minoru Kawakami, Shoji Maenohara, Keisuke Kodama, Yumiko Matsumura, Ichiro Onoyama, Kazuo Asanoma, Kiyoko Kato
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Induction of AP-1 by Ga13 contributes to cell proliferation in human endometrial cancer (2021)
  • Author(s): Hiroshi Yagi, Ichiro Onoyama, Kazuo Asanoma, Minoru Kawakami, Keisuke Kodama, Hiroshi Tomonobe, Nobuko Yasutake, Masafumi Yasunaga, Tatsuhiro Ohgami, Kaoru Okugawa, Hideaki Yahata, Kiyoko Kato
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会