Development of Novel Therapies for Ovarian Cancer by Targeting the Polyamine Metabolic Pathway

Research Project

Project/Area Number	21K09509
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
Research Institution	Yamagata University
Principal Investigator	太田剛山形大学, 医学部, 准教授 (50375341)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	永瀬智山形大学, 医学部, 教授 (00292326) 清野学山形大学, 医学部, 講師 (40594320)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000) Fiscal Year 2023: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000) Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	卵巣癌 / ポリアミン / オミクス解析 / メタボローム / トランスクリプトーム / ポリアミン代謝経路 / がんの発生 / 薬剤感受性 / 抗腫瘍免疫能
Outline of Research at the Start	本研究では、トランスクリプトーム、メタボロームなどの多階層のオミクス解析により卵巣癌におけるポリアミンの機能解析を行う。ポリアミン代謝経路の抑制により既存の抗癌剤や分子標的薬の効果を増強できるかを検討することで、ポリアミン代謝経路を標的にした新規治療法を開発し、卵巣癌患者の予後を改善することを目指す。
Outline of Annual Research Achievements	本年度は、卵巣癌組織と生体試料における代謝経路の検討を行った。卵巣癌患者37例、良性疾患患者（コントロール）30例から検体を採取した。癌患者からは癌組織、正常組織と生体試料（唾液、血漿、尿）を採取し、コントロールからは生体試料のみを採取した。第一の検討項目として同一患者から得た癌組織と正常組織のペア検体（24例）でメタボローム解析を行い、代謝物・経路を比較したところ、癌組織では正常組織と比較してN1,N12-diacetylspermineの産生が亢進し、phosphoenolpyruvate の産生が低下していた。代謝経路としてはポリアミン代謝経路と解糖系、コリン経路が癌組織で亢進していた。さらに癌患者とコントロールの生体試料でも解析を行ったところ、癌患者とコントロールで産生量に有意差のある物質は唾液で58物質、血漿で15物質、尿で33物質であった。これらの生体試料の中で共通して産生が亢進していた物質はN1,N12-diacetylspermineであった。さらに有意差のある代謝物が最も癌組織と共通していたのは血漿であった。以上の結果からポリアミン経路は癌組織および癌患者の生体試料（唾液、血液、尿）中でも上昇しており、卵巣癌において重要な役割を果たしていると考えられた。また血漿は癌組織内の代謝を最も反映しており、血漿の代謝産物から卵巣癌の診断と適切な治療法を同定するモデルを構築できるかについてAIを用いて解析中である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 卵巣癌においてポリアミン代謝経路が癌組織内、生体試料内でも活性化していることが明らかとなり、ポリアミン代謝経路が卵巣癌において重要な役割を果たしていることが推察された。今後はポリアミン代謝経路が卵巣癌においてどのような機能を担っているについてトランスクリプトーム解析を行い、検討を進める。また臨床検体のデータベースの構築は完了しており、ポリアミン代謝経路と卵巣癌患者の臨床病理学的背景および予後との関連を検討することが可能である。
Strategy for Future Research Activity	卵巣癌におけるポリアミン代謝経路の機能解析を行う。具体的には卵巣癌細胞株にポリアミン経路阻害剤であるDFMOを投与し、発現遺伝子の変動をトランスクリプトーム解析で検討する。DFMO投与により発現が低下した遺伝子とそのpathwayからポリアミン代謝経路が関与する機能を同定する。同定された機能からポリアミン代謝経路阻害薬を併用することで効果が増強する推定される既存薬（抗癌剤(cisplatin, paclitaxel)、血管新生阻害剤、PARP阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤など）との併用実験を行い、卵巣癌の新たな治療法の確立を目指し、引き続き検討を行う。